本文根据刘沐芸博士在“第十九届中南地区输血医学学术交流”上的演讲报告整理，演讲内容如下： 创新科技成果构建细胞治疗有效性指标评价体系 细胞产业发展概况： 国际：细胞治疗领域近年因其革命性应用前景和潜在市场需求，在生物领域异常亮眼。特别随着技术的进步，细胞治疗产业相关研究进入多元化发展阶段。围绕细胞的研究除了细胞治疗、组织器官移植修复、基因治疗之外，正朝着药物研发、毒理评估工具、发育生物学模型等领域扩展。 大家可以看得到，截至2019年1季度，据Alliance for Regenerative Medicine统计，全球共有906个以再生医学为主营业务的公司（包括细胞治疗、基因治疗、基因修饰的细胞治疗和组织工程产品开发）。北美484家、欧洲和以色列地区241家，亚洲地区142家等。大家可能会好奇，刚才有专家发言提到，仅深圳就有超过300家的细胞公司，这个统计数据怎么亚洲地区才142家公司？这是因为，该统计是将“向所在国监管部门提交了再生医学产品新药申请”作为入选指标。这一点提示我们，发展再生医学产业，需要符合行业的科学规律和客观路径。 截至2018年12月，全球已批复上市的细胞产品（包括基因治疗产品）共25个。国际细胞产品注册临床研究项目数总计1028项， I期341项，II期595项，III期99项。可以预见，在不久的未来，会陆续有适应症以肿瘤为主（58%）的细胞产品获批上市，进入临床使用。 国内：随着国外细胞技术的不断发展，我国相关政府部门也陆续出台了法律法规和指导原则，极大地促进了我国细胞产业的发展。党的十九大召开后，我国药品监督管理局大力改革新药审评审批制度，将细胞产品列入药品管理以来，重开了细胞新药申报的大门。在国家卫健委备案获得干细胞临床研究资格的医疗机构有103家，并有37个干细胞临床研究项目完成备案，获准正式开展干细胞临床研究，但细胞产品上市尚未实现零的突破。 近年来，不断有生命科学领域科学发现引发的基础突破，而催生的新理论、新技术、新工具的普及也进一步提升了我们对细胞产品安全性、有效性的认知水平、评价能力和审评效率。比如，组学、下一代测序、质谱分析等的方法和工具的出现，促发了精准医疗、靶向治疗等临床医学的进步，也提升了监管部门快速评价有效性的手段——用替代性标记快速评价新药是否有效等。 当然，这些新知识、新技术和新工具为细胞产品的研发、评价也提供了发展新思路、研发新路径和监管新方法。 输血是最古老的细胞治疗，所以输血行业发展、管理和评价的关键节点等的设置与细胞治疗具有高度重合性。这也是为什么，我国的监管部门将最早的脐带血造血干细胞库又称之为“特殊血站”的缘故，美国也是如此。AABB的前身是美国血库协会。所以，细胞治疗的安全性和有效型评价体系的构建可以借鉴我国输血行业的管理经验，并吸纳我国血液行业所经历过的一些经验和教训。 这也是为什么我会参加咱们血液系统年会的背景。我们单位对细胞制剂的安全性指标就是建立在输血行业的“血筛指标”的基础上，再结合细胞产品的具体特征制定完善。 但一个产品用到人身上，尤其是治疗药物，仅有安全是远远不够的，还必须要有效才行。 今天我的演讲题目是以科技创新成果来建立一个细胞治疗的安全有效性的评价体系，也就是以科技成果赋能企业研发和监管体系。那我就以比较通用型的间充质干细胞为例，探讨一下如何用创新的科技成果建立一个适配细胞产品“生物活性”特点的评价体系，也就是找到与其治疗适应症相关的分子标记（Indication Speicific Marker），优化细胞治疗的临床效果。 1.前言 间充质干细胞（英文缩写：MSCs）是一类存在于多种组织（如骨髓、脐带组织、胎盘蜕膜组织、牙髓、脂肪组织等），具有多向分化潜力，非造血干细胞的成体干细胞，来源广泛，并且容易分离扩增。 和造血干细胞类似，它在临床上发挥着重要的治疗作用，也是比较广为大众熟知的。但与造血干细胞不同的是，间充质干细胞不是通过功能的替代发挥临床治疗作用，而是通过旁分泌的作用发挥治疗效应。优点就是不需要配型，具有一定“广谱性”，不足就是不能向造血干细胞移植那样，定植体内后可以长期发挥其“生理职能”。 目前在美国国立卫生研究院（National Institutes of Health, NIH）临床数据库（ClinicalTrials.gov）注册的，与间充质干细胞相关的临床试验已涉及300多种疾病，与间充质干细胞相关的临床试验就多达到947项, 其中亚洲地区是295项。 2.间充质干细胞注册的适应症非常广泛 从上述图表可以看出，间充质干细胞注册的适应症是非常广泛的，包括肌肉骨骼疾病、中枢神经系统疾病、贫血、血管疾病、关节疾病、风湿性疾病、关节炎、消化系统疾病、肠胃疾病、自身免疫性疾病、骨关节炎、心脏疾病、脑部疾病、糖尿病骨、膝盖关节炎等等。然而间充质干细胞的应用过程中也逐渐暴露了一些问题:例如异质性（个体差异、来源差异、以及受体微环境的差异等），可塑性等。 异质性：不同个体来源的MSC，尽管基本特性相同（如形态、表面标志物、多向分化能力等），但其功能存在差异；同样，不同组织来源MSC 基本特性相同，功能各有千秋，然而目前缺乏监测MSC功能的质量标准，我们如何获得适合疾病治疗的MSC？ […]

本文根据个体化细胞治疗技术国家地方联合工程实验室主任刘沐芸博士在“2019年第十一届港深合作论坛—粤港澳大湾区背景下，港深人工智能与生物科技合作”上的演讲报告整理。以下为演讲正文： 国家卫健委新规下的细胞治疗未来走向： 自动化、数字化、智能化 2019年3月29日，国家卫健委发布了《体细胞治疗临床研究和转化应用管理办法（试行）（征求意见稿）》，对我国细胞治疗的发展提出新的要求和创新转化路径，希望通过细胞治疗的路径创新补上临床迫切需求和法律政策滞后之间的落差和短板，促进具有安全性和有效性的体细胞治疗技术可以早日进入临床。国家卫健委发布的新规中，创新了细胞治疗的临床转化路径和责任主体，将医疗机构也就是医院作为细胞治疗技术临床转化的责任主体，进行体细胞治疗等新技术的临床研究，获得安全有效性数据后，可以申请正式进入临床应用并收费。 新规带来的大众焦虑：细胞治疗的安全性+有效性怎么保障？细胞产业如何发展？还需要申报细胞新药吗？ 细胞治疗临床转化链条上不同能力对应关键职能的集中，引起行业内众多从业人士的巨大反响，医疗机构的日常实践讲究的是与病情发展的适应性诊疗能力，而合格的细胞制备相当于药品的生产过程，要求的是“稳定的制备、质量管理体系不断重复”，两项能力均不是一日铸就的，但却不具有重叠性。顾虑、担忧并不是没有道理的。 回顾过去，医疗机构开展细胞治疗，内地有“魏则西事件”，香港有“DR细胞事件”，这些事件对于整个细胞行业来讲都是非常遗憾的事情，而且这些事件发生在三级甲等医院和著名大学的细胞实验室。 1、 临床的安全性和有效性如何保障？前述的两项行业典型事件警告我们，不同能力对应的专业职能的集中，在制度上就隐藏了细胞治疗进入临床使用的安全隐患和疗效的担忧。 2、 会不会迎来医院新一波细胞制备实验室建设的“军备竞赛”？我们知道，要制备出安全、有效、可控、可追溯的细胞治疗产品或制剂，适配的空间、软硬件、质量管理体系和具备细胞制备、质管能力和资质的技术人员等，而这些建设不仅是资料审核，而且需要实际的投资和建设。那这样会不会出现和过去其他大型医疗设备类似的“装备过剩”或“产能闲置”？以致出现与管理初衷相悖的“过度”细胞治疗？ 3、 作为创新主体的企业何在？在这个管理新规提出的细胞技术“创新链、转化链”中，企业的位置在哪儿？按照科技产业发展逻辑，科技创新成果最终形成产业的主要载体还是企业这样一种公认的组织形式。国际著名的Car-T细胞治疗，在显示出初步的疗效后，Carl-June团队研究成果的后续转化工作就是交由诺华公司实施，成为世界上第一个获批的基因修饰的细胞治疗,成功实现科技成果的产业化，进入临床救治患者。那在这样一个规定下，产业最终能怎样发展？行业发展应该是怎样的一个走向 新规下行业发展的走向？发展的问题用发展解决；技术的问题用技术应对。 我国过去40年改革开放的智慧告诉我们，发展中出现的困难，要在发展中解决；新的技术带来了新的问题，就用技术来应对。那在人工智能和生物科技发展的时代，该怎么样用新的技术来解决应对这样的一个问题？ 一、发展中出现的问题发展解决：补齐缺失，完善链条 第一个就是要遵照产业发展的客观规律和逻辑，补齐缺失、完善链条，在生物科技领域，包括细胞治疗领域，一个好的研究成果从实验室到最终能商品化，除了基础研究和技术研发，还得需要补齐完善整个转化链条上关键的职能，比如第三方细胞质量检定。从临床中常规实施的“三查七对”原则和药品生产过程中常规的“操作-复核-现场QA”GMP规范，都表明对细胞质量需要有一个独立的第三方细胞质量检定把关的职能，在制度和流程上对实施细胞技术临床研究和应用的项目和医院进行风险控制。 以深圳为例，深圳早在 2013 年就将细胞技术列为未来产业重点培育发展，并于2014年设立《深圳市未来产业发展专项资金》实施“个体化细胞治疗‘创新链+产业链’融合专项”，该专项着眼于细胞创新链、产业链中关键和缺失环节，实施“强链”和“补链”，建设细胞质量分析检测服务平台——深圳科诺医学检验实验室，打造区域细胞质量设施，完善链条，守住细胞技术临床研究、转化的安全质量线。 二、技术的困难用技术应对：自动化、数字化、智能化 今天会议的讨论议题是“人工智能与生物科技”。这个议题其实就为此项新规提供了技术应对方案，人工智能+生物科技结合研发而成的“全自动细胞制备系统”:小空间、大产能、易操作、质量均一可控，对新规中的顾虑一一给出应对方案。 1、 全自动化细胞制备系统以规模化的生产实现了细胞制备成本优化，质量均一。并降低了对细胞制备工程师经验、技能和敬业的依赖性。 2、 全封闭细胞操作系统通过智能调度生产物料保障了细胞制备的安全（人员和制备环境的安全），消除不同级别生产环境相互切换的污染风险 3、 数字化过程追溯体系，通过全生命周期实时、在线监控，实现了监管减负，降低制备过程中操作记录被污染的可能性，以及确保操作记录的准确性、真实性、实时性和不可篡改性，包括细胞质量参数、物料、空间环境等是否符合法律法规的要求和标准。 人工智能与生物科技结合的全自动细胞制备系统的面市，通过自动化、数字化、智能化和全封闭，有效地解决了新规伴随的种种疑虑，如申报资料与实际情形不一致的担忧，也解决了政策制定者后续实行监管和飞行检查的难题；如数字化和智能化可以有效为区域主管部门提供区域规划配置全自动细胞制备系统公共平台，应对医院之间的“细胞实验室装备竞赛”以及随之而来的“过度”细胞治疗；并为临床研究或应用后的安全性、有效性的跟踪评估、反馈提供实时智能平台。 培育新服务形成新业态：先进制造业与现代医疗服务的深度融合 通过工业互联网的研究应用，全自动细胞制备系统实际工作产生的数据信息，与细胞技术的临床实际应用获得的治疗评价数据结合，形成实时动态反馈，在研发领域用于促进工艺优化；在供应链领域用于细胞制备、运输和流向追踪；在监管领域用于高效审评审批、过程监管、质量复核等；在服务领域用于临床治疗方案优化和疗效追踪评价等。这样就形成了一个新的细胞智造业态，先进制造业与现代服务业深度融合的新型医疗服务行业。 所以，以历史的眼光看来，让人“忧心忡忡”的细胞技术管理新规，当我们用发展的眼光来看时，却不再那么“忧心忡忡”了。按照产业逻辑补齐链条，赛动生物全自动细胞制备系统以人工智能和生物科技结合的自动化、数字化和智能化为新规实施提供了制度保障和技术基础。用科技实现维护公众健康，促进产业发展的管理初衷，促进“高、精、尖”细胞技术成果转化为临床治疗手段，让老百姓享受到科技进步对接医疗卫⽣改革的实惠。我想，这也应该是粤港澳大湾区发展“人工智能和生物科技”的终极目标。

凤凰卫视《财智菁英汇》就“疫苗管理单独立法”采访刘沐芸博士 3月8日，全国人大常委会委员长栗战书在全国人大常委会工作报告中表示，针对长春长生公司疫苗案所暴露的问题，常委会将加快对疫苗管理的专门立法，并对疫苗管理法草案进行了初次审理。疫苗不同于一般药品，直接关系着人民群众根本利益和生命健康安全。该草案中提出，要对疫苗的研制、生产、流通、预防接种、监督管理、法律责任等规定，形成全链条、全要素、全生命周期监管体系。突出疫苗的战略性和公益性的同时，强调市场主体责任、建立科学有效的行政权力运行制约和监督体系，从而回应“谁来监管监管者”的问题。更要构建覆盖疫苗全过程和全生命周期的最严格监管制度，实行严格的企业准入管理。本期《财智菁英汇》将分析目前中国疫苗所存在的问题；疫苗管理的单独立法将如何影响中国疫苗市场呢？ 1：3月8日，全国人大常委会委员长栗战书在全国人大常委会工作报告中表示，针对长春长生公司疫苗案所暴露的问题，常委会将加快对疫苗管理的专门立法，并对疫苗管理法草案进行了初次审理。您认为对疫苗管理立法表达了国家层面怎样的决心与态度？ 答：体现了我国政府在疫苗领域坚定贯彻和落实“4个最严”的决心和态度。“疫苗管理法”的起草说明也专门提到了，疫苗不仅关系到人民群众的生命健康，也关系到公共卫生安全和国家安全。并且许多的疫苗都是婴幼儿、小朋友在使用，关系到我们国家下一代的健康和国家的未来。必须做到“4个最严”（最严谨的标准、最严格的监管手段、最严厉的处罚、最严肃的问责）。 2: 您认为目前中国疫苗市场处于怎样的一个环境？从管理制度，疫苗生产等各个环节。以后疫苗管理立法后会不会给中国疫苗市场带来新的洗牌？ 答：目前中国疫苗市场环境要从不同的角度来看，从品类来看，疫苗主要分为一类疫苗和二类疫苗，一类疫苗主要是指政府免费向公民提供，公民应当依照规定依法接种的疫苗；二类疫苗是指由公民自费并自愿接种的其他疫苗。国内疫苗市场目前还是以一类疫苗为主，为公共卫生计划接种计划，免费提供并具有强制性，价格低，利润有限，国有企业占据市场主导；二类疫苗是自愿并自费接种，有一定的利润空间，以民营企业为主，但整体市场份额较低。 国内疫苗市场规模约245亿元（2010-2015年复合增长率近9%）。中国是全球最大的人用疫苗生产国，每年批签发疫苗5-10亿人份，疫苗品种数在50种左右，其中以国产疫苗为主，进口疫苗占比低（5%以下）。 我国疫苗产业集中度低，产业相对大而不强。国内有40家以上疫苗生产企业，半数以上的企业仅能生产1种产品。（ 2012-2015 年能生产3种以上产品的企业表现出了一定的增长趋势，占比由20%增长到36%。） 本法的推出，应该会给我国的疫苗市场带来发展、整合的机遇。从刚才的那一组数据来看，国际市场高度集中，企业大而强；中国市场较为分散，企业散而弱。 飞检常态化，要求会更高，责任主体落实，市场竞争秩序会回归到以质量取胜、创新驱动的正常轨迹。研发实力强、质量体系健全、技术过硬的公司将迎来一个大发展的机会期，有机会通过行业整合发展壮大，形成相对集中的产业格局，涌现出几个“创新能力+质量意识+管理体系”等融合的疫苗巨头，形成既有竞争平衡、又便于监管控制的产业格局，实现维护公众健康，又促进产业发展。 3：疫苗安全，关乎民生。如果从2018年长春长生疫苗事件回看，过去十年中国爆发的重大疫苗安全事件不下十起。2016年山东非法疫苗案、2013年乙肝疫苗致死事件、2012年潍坊非法疫苗案、2010年山西疫苗事件、2009年大连金港安迪疫苗事件，每一起疫苗安全事件都对中国疫苗管理提出了更高要求。您认为以往疫苗出现事故，究其背后的原因有哪些？ 答：原因很复杂，有几个方面吧，盲目逐利+监管不严+处罚不力+社会健忘。 盲目逐利。每个行业有每个行业的发展规律、基本要求以及对应的准入门槛。疫苗这样的涉及人民群众生命健康的行业更是如此。加上近年大家盲目地追求资本市场的高额回报，不顾行业的基本特征，不管企业的基本实力，不理资本市场的财务指标要求，结果因为对赌承诺，硬性的财务要求等与公司当前的运行不匹配，利润无法达标，营收上不去，就只能减成本了。 监管不严+处罚不力。过去发生的一系列的事情，包括这次触发单独立法的“长生疫苗事件”，如若不是总书记、总理多次指示和批示，可能过段时间就结束了，该公司低调一阵又恢复生产了。2018年好几起类似的事情。发生如此重大的安全事件，并且是系列的，就在“疫苗法”公开征求意见后，还发生了新的疫苗安全事件，说明心中都还是存有侥幸，这是我们需要警醒的。在新的“疫苗法”实施后，再次发生疫苗安全事件，这实在是令人遗憾的事情。能不能像总书记讲的那样“对食品、药品等领域的重大安全问题，要拿出治本措施，对违法者用重典！” 社会健忘。一件不好的事情发生，某一段时间会集中、集体声讨，政府出声，然后可能几天后，新的热点事件出现，这件事情就被冲淡了，再过一段时间，后来的人可能都没办法知晓这件事情的来龙去脉了。现在信息技术如此发达，那么多大的互联网公司，我们的网络有没有承担起重大公共事件客观记录的职能，记录事件全程、处理结果、公众的讨论以及该事件对社会进步的启发和意义，让后来者全面了解和借鉴，也让我们的执法者可以在面对同类事件、同一主体再犯时可以有个处理的判例借鉴，不必什么事情都需要领导、甚至是最高领导的批示。也就是可以形成一个“学习型的监管体系”，从发生的事件、国际范例的分析中获得新知识、新借鉴，这表明可能一种“自我进化”的组织机制正在逐步形成，从其他行业、其他国家的经验教训以及历史事件中获得借鉴和知识来优化自己的管理体系和监管能力。不一定所有的失败都要自己亲自经历，建立一种形成“学习型监管组织”的机制，会让大家对行业的未来发展更有信心。 4：本次疫苗管理法立法，“呼声最高的还是希望提高违法犯罪的成本”。您认为国家对长春长生假疫苗事件和之前疫苗事件公司的处罚是否合理到位？国家是不是需对违法犯罪的疫苗事件加大惩罚力度？ 答：相对于过去其他疫苗事件的处罚，长生疫苗事件的处罚力度还是可以的，从监管层、到企业管理层到资本市场都有处罚涵盖。不仅是对疫苗事件，应该对所有危害公众生命健康安全的违法犯罪都加大惩罚力度，让具有基本民事行为的人都能认识到，铤而走险的收益远低于违法代价。对于涉及人民群众生命健康安全的领域如疫苗、细胞、基因等生物医药领域应像总书记讲的那样“用重典”惩治！ 5：日前，国家药品监督管理局局长焦红就疫苗表态：“我国疫苗总体评价是安全的，群众应该对疫苗有信心。”这给广大老百姓吃了一颗定心丸。您认为现在中国在疫苗的管理上做出了哪些努力？有没有取得相应的成绩？ 答：2017年1月，国务院办公厅发布了《关于进一步加强疫苗流通和预防接种管理工作的意见》，同年8月，CFDA和国家卫计委发布了《关于进一步加强疫苗流通监管促进疫苗供应工作的通知》，这2个规定围绕疫苗质量、运输以及接种安全展开，针对疫苗配送过程的质量保障、疫苗供应的可及性等完善了疫苗管理工作机制。建立了省级招标交易平台，疫苗的流通直接由生产企业直供区县级疾控中心，对一些大型、有实力的疫苗企业来讲是一个利好的政策，对生产、配送、冷链运输提出了明确要求 2017年5月， CFDA 发布《关于鼓励药品医疗器械创新改革临床试验管理的相关政策》（征求意见稿），从审评审批、临床试验、全生命周期管理以及创新者权益这四个方面入手，彻底取消临床试验机构认证，进一步深化审评审批制度改革，促进完善配套政策对新药的支持，提高产业竞争力，满足公众临床需要。 2017年 6月，CFDA 正式加入国际人用药品注册技术协调会（ICH），成为其全球第 8 个监管机构成员。加入 ICH，意味着中国的药品监管部门、制药行业和研发机构将逐步实施和采用国际技术标准和指南，并积极参与规则制定，将推动国际创新药品早日进入中国市场，同时也将极大地促进国内药品走向国际市场。到现在“疫苗管理法”的制定，将分散在多部法律法规中的疫苗研制、生产、流通、预防接种、异常反应监测、保障措施、监督管理、法律责任等规定，进行全链条统筹整合，系统谋划思考。都显示出良好的监管进化，责任明确，法律归口。 6：国际上各国对于疫苗的管控是怎样的？有没有值得学习借鉴的地方？ […]

本文根据刘沐芸博士在“2019年区域协同发展高端论坛—跨界融合引领生命健康产业创新分论坛”上的演讲报告整理。 刘沐芸：粤港澳大湾区发展生命健康产业应标准先行 细胞治疗现状：高的发病率+极端个案+国际认可 细胞治疗现在成为了热点，相关研究除了细胞治疗、组织工程、基因治疗之外，细胞领域正朝着新药研发、毒性评估工具、发育生物学模型等领域转变。同时，全球范围内也有越来越多的细胞药物将获批上市。不同国家也相继出台多项扶持政策，并将其列入国家科技战略必争领域。 随着人民生活水平的提高及人口老龄化,各类疾病的发病率及肿瘤癌症的持续高发,细胞治疗也越来越受到重视。近年，细胞治疗领域的一些极端的、很有效的个案经过媒体的传播，比如Emily Whitehead的经典案例，以及美国2个Car-T产品获批上市等，细胞治疗受关注的程度再次攀升。英国《自然》杂志3月5日发表文章，一名被称为“伦敦病人”的艾滋病患者接受干细胞移植治疗后18个月未检测到艾滋病毒，有望成为继“柏林病人”之后第二个治愈的艾滋病患者。这些成功的案例不断强化细胞治疗对一些重大疾病的突破性治疗效果！也因为如此，细胞治疗技术和产业化发展的前景将会非常可观并值得预期 我国细胞治疗现状：国家导向+区域竞争+缺乏门槛 再看我们国家的情况，从国家的“十三五”生物产业发展规划到各地方政府的区域性产业规划，无不提出要发展免疫细胞、干细胞与再生医学等细胞治疗关键技术研究。 国家层面计划“十三五”期间在细胞治疗技术基础研究与临床转化研究方面持续加强投入与布局，整体提升我国在细胞治疗技术及其转化应用领域的核心竞争力，加快科研成果的转化应用。并且，总书记讲话中也都数次点到干细胞再生医学和一些新的疗法，以及到一些大学、医院里面去实地考察相关的研究项目等。都在提示我们，细胞产业发展的光明前景。 国家导向加上区域竞争发展的需求，各省市纷纷出台支持干细胞研究和临床应用的相关政策，也将细胞治疗研究列入重点支持的领域，包括深圳的各个区，都已将细胞治疗列为生命健康产业发展重点。 政策鼓励，需求旺盛，但准入门槛和法律法规未能及时配套，我们的细胞产业呈现出“一管就死，一放就乱”的往复循环现象，从2009年全面叫停后的缓慢复苏，到魏则西事件后的叫停，又到目前一个新的“活跃期”开始。虽然2015年8月，国家卫健委与食品药品监管总局制定了《干细胞临床研究管理办法（试行）》及相关技术指南，规定干细胞临床研究必须遵循科学、规范、公开、符合伦理等原则，并对细胞制剂质量提出明确的要求，加强了对受试者权益的保护，并对干细胞临床研究过程及干细胞制剂等做了详细的要求和规范，同时指出干细胞治疗相关技术将不再按照第三类医疗技术进行管理。但实际情况如何？扎堆细胞储存、“悄悄”进行的细胞回输又开始了“包治百病”的新轮回。 现在深圳加入了大湾区，那未来细胞治疗在大湾区的整体框架下，要怎么做才能融入湾区科技产业创新的发展框架？无疑应该是“标准先行，建好门槛”。 细胞治疗是药品，药品进入临床讲究的是稳定的体系，药品的先进性就不再是药品本身了，而是工艺+生产+质量体系的稳定运行和精益求精 最近一项用年轻人的血液治疗老年痴呆的临床研究由于疗效的不确定，收到FDA的警告。但该项研究在动物模型上体现出来它很好的疗效，为什么用到人身上就疗效不好了呢？可能是生产工艺的问题，动物模型的制备工艺和标准体系不能支持大规模临床研究细胞的产能要求，比如在生产过程中原材料是不是稳定的保质保量的供应，应用的关键试剂耗材是否达到临床级别，经过批复的等等，都有可能导致最终临床转化应用的失败。一旦进入临床研究或应用，细胞产品的先进性就不再是技术本身了，而是工艺+生产+质量体系的稳定运行和精益求精。 过去，FDA审评审批化学药、生物制剂时，会将更多的时间花在临床研究结果的评价。但对细胞治疗的审评审批却不同，诺华提交Car-T新药申报时，FDA审评审批专家对它的有效性基本上不太怀疑，他们关注的是细胞产品的制备工艺、过程中的质量控制、关键试剂物料是否合格并有稳定的供应、放行检测、个体化治疗全过程的质量控制等。具体到CAR-T，还需要审核转染用的病毒是否为批复的临床级，患者使用后的安全有效性的观察随访机制。所以细胞治疗产品用到人身上的时候，要保障细胞产品安全、有效和可控，生产体系的精益求精和稳定才是至关重要的。 反观中国，在培育发展技术产业时，过多关注技术本身，但保障细胞储存服务和治疗服务交付的质量体系和合格参数，那些没有显示度却关键又核心的人、机、料、法、环等，供应链上下游的分工协同配套等的关键环节却乏有问津。链条上过剩的地方严重过剩，没人的地方继续没人，比如冷链运输、临床级核心试剂耗材的稳定生产、细胞产品来源筛查、过程质控、交付标准等标准体系。在国内开展细胞储存服务或“悄悄地”提供细胞回输服务的单位有很多，但是真正向国家药监局提交细胞新药申报的产品才21个！这是值得我们思考的问题。 稳定体系的背后是什么？围绕着生产出合格细胞产品的产业体系——供应链管理和标准体系的完善 诺华和Kite公司Car-T的成功获批，充分体现了实验室成果转化为攻克肿瘤的临床工具这一产业形成所需的稳定供应体系。在后面支持它这个产品，从临床到基础研究，再到后面上市。大家也可以看到，最少有4个公司围绕着诺华稳定、持续地生产出合格的Car-T产品提供服务、配套能力。比如冷链服务，冷冻后复苏对流服务，提供临床级病毒，还有就是提供符合法规要求的全监管链档案文书管理服务，而这一点是保障个体化治疗精确的“从静脉到静脉”不出差错的关键职能。 基础研究成果不等于临床工具，更无法自发形成产业。如果将基础研究成果看作是“0-1”的突破，那实验室技术升级为临床工具最终形成产业的过程就是“1-100”的飞跃，是必经之路。1-100，工艺是否稳定而具有经济性，是否支持量产满足临床需要？关键试剂耗材是否符合临床级要求？是否有稳定的供应来源？围绕整个产品，质量体系、生产体系、供应链和上下游如何配置？ 借鉴美国，可能我们要围绕着每一个产品去系统地布局它关键试剂和耗材的生产。近期国家发改委新增加了一些外商准入的行业，其中就包括细胞治疗，大规模生产的关键试剂和耗材的准入，目前这些还是依赖进口。那我们各地政府在出台支持细胞产业政策时，细胞产业重点发展领域是否应包括这些没有显示度的关键试剂和耗材的研发与生产。所以当我们说要培育一个新兴产业时，我们的关注点就不能只落到“吸引眼球”的技术本身，也要关注那些在底层保障“吸引眼球”的技术具有可持续性的关键“零部件”。在整个细胞领域里面，除了细胞技术公司之外，还应有细胞领域CMO、CRO服务公司，病人团体，关键试剂耗材的研发生产、核心设备研发生产等企业。完善的供应链支持着创新链和产业链的顺利衔接，是细胞治疗可以进入临床成为常规治疗方法的基础保障。 引进时，我们是否了解基本的法规、标准要求？ 现在的国际交流非常的便利，发展新兴技术和产业时，即便我国没有现成的评价体系、转化路径，但国际上有，其他国家也有，我们可以学习，可以借鉴。就是，在细胞行业已经有“高速公路”，有“桥梁”了，已经有国际的标准可以参照，为什么细胞技术、细胞产品在我国的发展还要摸着石头过河？这个也是值得我们思考的。比如，对于细胞储存服务的病原体筛查，国内是有法律法规的，但辖区的这些提供细胞储存服务的机构是否按照法定要求执行了？ 大年初一发生的“人免疫球蛋白”事件，我们了解到，因原料来自人血，虽然对原料血浆进行了相关病原体的筛查，并在生产工艺中加入去除和灭活病毒的措施，但理论上仍存在传播某些已知和未知病原体的潜在风险。层层把关的“人免疫球蛋白”仍会失守，那细胞呢？“质量是生命线”在医药行业不是一句口号，也不是情怀和抱负，而是贯穿在每个经营决策细节里的基本意识和连续的行为约束，以及生产过程中每一处的质量检测，加上遵纪守法。 区域如何形成产业核心竞争力？ 区域如何通过培育一个新兴产业打造核心竞争力？我们对照特斯拉在上海建立的供应链即可看出差距。上海发展新能源汽车，围绕着特斯拉合格产品的量产投放上市引进了完整的上下游，支持新能源汽车的创新链与产业链的融合发展，做实生态才能发展产业。细胞产业同样如此。我们需要围绕生产合格的细胞产品，建立起完善配套的供应链与产业发展的“操作系统”，尤其是粤港澳大湾区要国际融合，我们的细胞产业供应链和产业“操作系统”能不能与国际细胞产业的供应链和“操作系统”融合互认？是不是一个“语言体系”？也就是质量体系、产品标准等与湾区、与国际有没有兼容性？ 人才引进：科学家？还是专业技术人才？ 要发展一个新兴产业，人才的需求就不仅仅局限于从事科学研究的科学家了，还需要大批量的产业专才。由于科技的进步，也带动着新职业、新岗位不断产生，同时伴随着人才评价的边界也越来越模糊。例如，细胞行业就属于新兴产业，其产品的药物属性决定了其既属于创新型的高端制造业，也属于直接关系人民生命健康的生物医药领域。 细胞技术涉及人民群众生命安全，产业发展的前提是把好质量关。这其中不仅包括新产业的环境、硬件设施、软件规范，更为重要的就是从业人员，这是一个专业技术领域，就如同给人看病的医生你得要有医生执业资格，开药得要有药师资格，帮人打官司得有律师从业资格一样。 如果细胞制备生产线，从事细胞制备的人员是没有资格的，那产品很难合格。去年，深圳率先在全国试点细胞行业的执业认证。个体化细胞治疗技术国家地方联合实验室被列入深圳市市属专业技术资格评审委员会的日常工作部门，开展相关专业的自主职称评审工作。标志着深圳细胞产业专业技术岗位职称认定有了更为清晰的路径，为细胞领域专业人才的成长打开了更为广阔的空间。 在细胞行业内建立配套的专业技术资格认证体系，为新兴专业岗位的专业技术人才量身定做了适合自身职业发展特点的职称序列，相当于为此类新兴专业技术人才找到人才“户口本”，让人才评价体系的改革步伐能够与深圳生物医疗、生命健康产业的发展相匹配。人员合格是产品合格的其中一步。 高点定位：粤港澳大湾区发展生命健康产业应标准先行 发展生命健康产业，设立相关企业，应对标国际，标准先行，完善上下游，注重产业体系、产业生态和产业操作系统的建设，首先要与湾区标准融合互认，培育深圳健康产业的领军企业，面向湾区，走向国际。

一年一度的JP摩根健康产业大会，在三藩市落下帷幕。让我们看看，2018年国际再生医学产业经历了什么。可以说，2018年是国际再生医学发展的一年，不断有具有革命性疗效的细胞产品和基因治疗产品获批上市利好的同时，也暴露出再生医学产业形成过程中基础性的不足。 比如配套的支付模式，如何从过去重复多次的症状控制的付费模式到现在一次性治愈付费模式的转换？以实现鼓励创新和民生需求间的平衡；高质量细胞产品和基因治疗稳定、经济、持续供给的生产制备体系，以及与之配套的生产技术人才的供给等；生物学特性稳定性不高的产品上市后的第三方细胞质量检测机构等产业设施的缺乏等等，这些都成为产业进一步发展壮大的瓶颈。 笔者摘要了此次大会再生医学产业相关内容，与各位分享。 一、行业概览 -从业公司数量：2018年，国际上以再生医学（细胞治疗、基因修饰的细胞治疗、基因治疗、组织工程等）为主营业务的公司数量达906家，主要集中在北美，有484家；欧洲及以色列的公司有241家，亚洲142家，大洋洲23家，南美15家，非洲1家。 -主要的治疗平台和关键技术：智能生物材料技术平台；基于细胞来源的组织替代技术；先进细胞治疗技术平台；创新以及合成的基因运载工具；基因编辑技术平台；下一代表达构建技术平台等。 二、临床研究进展 -注册临床研究数量达到1028项，其中I期341项，II期595项，III期92项，预计不断会有细胞治疗产品获批上市进入临床。 -适应症以慢性病为主，申报的适应症以肿瘤、心血管疾病、骨骼肌病变等慢性病为主。其中肿瘤占据了58%（598项），主要是白血病，淋巴瘤以及脑癌等；心血管疾病达7%（67项），包括充血性心衰，严重肢端缺血等；6%（58项）为骨骼肌病变，主要包括脊髓性肌萎缩、骨关节病、肌营养不良等。 -招募患者数量：总计招募了59575名患者参与了上述临床研究项目，其中9533名患者参与到了I期临床研究，29069名患者进入了II期临床研究，20973名患者进入III期临床研究。 三、再生医学产业资本市场表现2018概况 -2018年总体融资成交达133亿美金，较上一年增长73%。其中基因治疗成交97亿美金，较上一年增长64%；细胞治疗成交76亿美金，较2017年增长64%；组织工程领域成交达9.369亿美金，是上一年的2.58倍。 -2018年上市企业业绩表现，从全年来看，先进细胞治疗、免疫细胞治疗和基因治疗的平均指数整体优于纳斯达克生物指数和纳斯达克指数，并整体上扬。在第四季度可能受到大盘影响，呈现出下滑态势。 四、2018年国际细胞产业政策概况： 可以说是国际细胞产业增长较为强劲的一年。细胞产品应用前景的广度（适应症的多样性）和深度（相较传统医药重复症状控制的一次性治愈的临床疗效）得到临床验证，这一应用前景从活跃的投资行为，以及积极的产业政策层面均获得印证。 五、2018年获批上市的产品如下： -SparkTherapeutics公司的基因治疗产品 LUXTURNA于2018年11月23日获得欧盟批复上市，治疗RPE65双等位基因介导的遗传性视网膜疾病。 -AvitaMedical公司的细胞治疗产品于2018年9月20日获得FDA批复上市，治疗严重烧伤。 -Gilead/Kite公司的Yescarta细胞治疗于2018年8月27日获得欧盟批复上市，治疗成年患者复发性弥漫性大B淋巴瘤和原发性纵隔大B淋巴瘤。 -MiMedx公司的Amniofix和EpiFix异基因组织基质于2018年8月9日获得澳洲TGA批复用于伤口治疗；同日，该公司EpiBurn异基因组织基质也获批用于烧伤治疗。 -2018年5月1日，诺华的Kymriah细胞治疗的第二适应症——成人大B淋巴瘤获得FDA批复，同时其第一适应症和第二适应症也获欧盟和澳洲TGA批复上市。 -2018年3月23日，Takeda公司的Alofisel异基因干细胞治疗获得欧盟的主要市场许可，用于治疗克隆恩氏病肛瘘。 当然，随着新技术商业化进程不断推进，挑战也日渐凸显，我们在关注技术或产品本身的领先性之外，是否还应关注支撑先进技术或领先产品高质量、经济、规模和稳定供应的配套设施，也就是2018年中央经济工作小组会议中讲到的“新基建和新动能”。

12月19日，国务院印发“十三五”国家战略性新兴产业发展规划的通知。通知提出，到2020年，战略性新兴产业发展要实现四大目标：产业规模持续壮大，成为经济社会发展的新动力；创新能力和竞争力明显提高，形成全球产业发展新高地；产业结构进一步优化，形成产业新体系；战略性新兴产业发展成为推动我国经济持续健康发展的主导力量，我国成为世界战略性新兴产业重要的制造中心和创新中心，形成一批具有全球影响力和主导地位的创新型领军企业。 其中，在产业规模扩大方面，通知指出，到2020年，战略性新兴产业增加值占GDP比重达到15%，形成新一代信息技术、高端制造、生物、绿色低碳、数字创意等5个产值规模10万亿元级的新支柱，并在更广领域形成大批跨界融合的新增长点，平均每年带动新增就业100万人以上。 有关干细胞、免疫细胞治疗内容节选如下： 四、加快生物产业创新发展步伐，培育生物经济新动力 把握生命科学纵深发展、生物新技术广泛应用和融合创新的新趋势，以基因技术快速发展为契机，推动医疗向精准医疗和个性化医疗发展。 培育高品质专业化生物服务新业态，将生物经济加速打造成为继信息经济后的重要新经济形态，为健康中国、美丽中国建设提供新支撑。到2020年，生物产业规模达到8—10万亿元，形成一批具有较强国际竞争力的新型生物技术企业和生物经济集群。 （一）构建生物医药新体系。加快开发具有重大临床需求的创新药物和生物制品，加快推广绿色化、智能化制药生产技术，强化科学高效监管和政策支持，推动产业国际化发展，加快建设生物医药强国。 推动生物医药行业跨越升级。加快基因测序、细胞规模化培养、靶向和长效释药、绿色智能生产等技术研发应用，支撑产业高端发展。开发新型抗体和疫苗、基因治疗、细胞治疗等生物制品和制剂。 专栏12　生物技术惠民工程 推进网络化基因技术应用示范中心建设，开展出生缺陷基因筛查、肿瘤早期筛查及用药指导等应用示范。发展和应用新型生物治疗技术，推动新型个体化生物治疗标准化、规范化。 专栏13　生物产业创新发展平台建设工程 依托并整合现有资源，建设一批创新基础平台，支持基因库、干细胞库、中药标准库、高级别生物安全实验室、蛋白元件库等建设。加快推动构建一批转化应用平台， 七、超前布局战略性产业，培育未来发展新优势 （三）生物技术领域。 构建基于干细胞与再生技术的医学新模式。加快布局体细胞重编程科学技术研发，开发功能细胞获取新技术。完善细胞、组织与器官的体内外生产技术平台与基地。规范干细胞与再生领域法律法规和标准体系，完善知识产权评估与转化机制，持续深化干细胞与再生技术临床应用。发展肿瘤免疫治疗技术。