刘沐芸 细胞产业关键共性技术国家工程研究中心 主任 中国（深圳）综合开发研究院 特约研究员 《中华细胞与干细胞杂志》 副总编辑 一纸政令，千钧之责。当国务院第834号令聚焦产业链供应链安全，细胞产业作为国家生物经济核心领域，正迎来从技术攻关到体系自主的历史性转折点。 01 国家战略：834号令的深层信号 2026年4月7日，国务院总理李强签署第834号国务院令，公布《国务院关于产业链供应链安全的规定》。这份文件不仅是一般性政策宣示，更是国家在复杂国际环境下对关键产业自主可控能力的系统性部署。 规定明确要求“加强关键领域产业链供应链安全保障”，特别强调对“原材料、技术、设备、产品等的生产与流通稳定、持续运行”的维护。对于细胞与基因治疗（CGT）及放射性药物这类技术密集、供应链复杂、战略价值突出的前沿领域，这一规定具有特殊指导意义。 在全球生物医药竞争格局加速重构的背景下，834号令的出台标志着我国从被动应对供应链风险转向主动构建安全韧性的新阶段。细胞产业作为典型的“三高”（高技术、高投入、高风险）产业，其供应链安全直接关系到国家公共卫生安全与生物经济竞争力。 02 产业现实：CGT与核药供应链的脆弱环节 当前，我国细胞产业供应链仍存在明显的“卡脖子”环节。在CGT领域，核心培养基、关键试剂、主动供气培养单元、自动化密闭产线等仍高度依赖进口；在核药领域，医用同位素供应、全自动分装设备、特种屏蔽材料等也存在自主化短板。 这种依赖不仅带来成本压力和技术风险，更在极端情况下可能影响临床治疗可及性与国家生物安全。以2022年国际供应链波动为例，进口培养基和试剂的价格涨幅一度超过50%，交货周期延长至6个月以上，直接制约了国内细胞治疗产品的研发与生产。 更为深层的是，供应链的“黑箱化”导致质量追溯困难。进口物料批次间的质量波动、技术参数的不透明，使得国产细胞产品的质量一致性面临挑战，这已成为制约行业从实验室走向规模化生产的瓶颈之一。 03 中心定位：国家工程中心的使命担当 作为我国细胞产业领域唯一的新序列国家工程研究中心，肩负着破解行业关键共性技术难题、支撑产业链供应链自主可控的核心使命。中心不是简单的科研机构，而是连接基础研究、技术开发、工程转化与产业应用的“四梁八柱”。 中心的工作逻辑清晰而坚定：以数智化、自动化为技术底座，推动细胞制备从劳动密集型手工操作向全密闭、连续性、数据驱动的“先进智造”范式转型。这一转型不仅是效率提升，更是供应链安全重构的过程。 中心聚焦三大主攻方向：核心装备自主化、关键物料国产化、质量标准体系化。通过这“三化”协同推进，我们正在系统性降低产业对外部供应链的依赖，构建起自主可控的产业技术体系。 04 技术突破：从“受制于人”到“自主定义” 在装备自主化方面，中心已取得标志性突破。自主研发的全自动核药分装仪，成功实现了高精度、高活度放射性药物的无人化分装，将分装精度控制在±5%以内，处理速度达到30-70瓶/小时。 这一设备不仅打破了国外垄断，更重要的是，它基于对细胞智造自动化技术的深厚积累，将细胞领域的“柔性智造”理念成功迁移至核药场景，在多地实现装配交付。 在CGT装备领域，中心开发的全自动细胞智造系统实现了从细胞分离、培养、扩增到制剂的全流程密闭自动化，关键工艺参数控制精度达到国际先进水平。该系统已支持国内多家细胞治疗企业完成工艺开发与临床申报。 05 标准构建：质量话语权的争夺 供应链安全不仅是“有没有”的问题，更是“好不好”、“稳不稳”的问题。中心于2022年启动的NCGT认证计划，正是为了建立中国自主的细胞产业质量标准体系。 该认证覆盖CGT全生命周期涉及的关键仪器设备、物料耗材、试剂方法和信息系统，通过“一次认证、多方认可”的机制，显著降低了企业的重复认证成本。目前，认证已服务全国20余省市。 […]

刘沐芸 细胞产业关键共性技术国家工程研究中心 主任 中国（深圳）综合开发研究院  特约研究员 《中华细胞与干细胞杂志》 副总编辑 根据刘沐芸主任在“全国干细胞临床研究管理与医学伦理审查能力建设培训班”的主题发言整理而成 国际再生医学产业概况 CGT（细胞与基因治疗）疗法潜力巨大，被誉为现代医学的下一份支柱。据国际再生医学产业联盟的研究显示，目前，全球有超过2000家以细胞与基因治疗、组织工程等为主营业务的市场主体活跃在国际再生医学产业领域，其中美国占45%，中国占28%，欧洲和日本分别占15%和7%。 该报告显示，不同地区聚焦的技术领域有些不同，北美地区的公司在基因治疗方面相对突出，有632个聚焦基因治疗的企业，而亚太地区的公司在细胞免疫治疗方面相对出色，有521个企业。 2024年，美国FDA和中国的NMPA先后批复了间充质干细胞上市，用于治疗GVHD（移植物抗宿主病）。据国际再生医学产业联盟显示，截止2024年底，国际上已有近2000项CGT疗法进入临床试验阶段，覆盖从罕见病到肿瘤、自身免疫性疾病的广泛领域；预计到2030年，将有50-75款CGT产品获批上市，这一数据不仅彰显了技术的突破性，更揭示了产业化的巨大机遇。 从临床试验分布来看，CGT的应用正从罕见病向流行病延伸。截至2024年，全球Phase III临床试验数量已达107项，其中实体瘤治疗占比显著增长，2024年2月，首个针对实体瘤的细胞治疗获批，标志着CGT技术迈入了更广阔的战场。 从全球CGT投融资来看，CGT产业呈现快速全球化趋势。2024年数据显示，北美仍以1230家市场主体和11.8亿美元投资领跑，亚太地区以1029家开发者和1.5亿美元投资紧追其后。中国作为新兴力量，年增长率超过30%，正逐步成为全球CGT创新的重要一极。 细胞治疗科学进展快于产业发展的速度 目前，我国已有7款细胞治疗产品获批上市，覆盖淋巴瘤、多发性骨髓瘤等适应症。FDA也已经批复了首个治疗实体瘤的细胞疗法，Car-T在非肿瘤疾病治疗上也显示出良好的应用前景。与此同时，2024年CGT领域研究也取得了里程碑的进展，一项应用体内编辑的CRISPR技术进入III期临床试验，CAR-T治疗也完成了体内修饰的概念测试，预示着未来Car-T临床治疗可能不再需要复杂的处理和质控，将由复杂的体外生产转向简单易行的体内编辑。 从这些进展来看，CGT在科学上取得了巨大的成功。那我们来看看，科学上取得巨大成功的CGT疗法在临床治疗上如何？CGT疗法的临床价值毋庸置疑，但高昂的治疗费用正成为患者可及性的“致命门槛”。以我国已上市的CAR-T产品为例：复星凯特的阿基仑索注射液，单针价格120万元；南京凯德生物的伊基仑索注射液，单针价格高达166.67万元；科济药业的洋沃基奥仑索注射液，2024年上市后定价115万元/针。而刚获批在美国上市的干细胞治疗定价是，每次静脉输注时19.4万美元，一个疗程需要8次。所以说，CGT疗法还只是科学上的成功，并未走向产业上的成功，离人人可及的临床应用还很远。 同时，我们必须认识到，CGT产品天价并非偶然，而是有着结构性的成因。其背后是繁琐的生产流程、依赖人工操作以及高洁净级别设施的巨额投入。例如，一款CAR-T产品需经过10多个专业工程师的手工步骤，而同时仅高级别的洁净室建设成本就占总支出的18%。 所以CGT产品昂贵的价格背后，是其复杂的成本结构：生产过程高度依赖人工数量和熟练程度；供应链与设施投入巨大，B级洁净室建设、冷链运输、质控环节等推高固定成本；同时，支付体系尚未成熟，商业保险覆盖率低，医保纳入难度大，导致患者自付压力沉重。 细胞治疗生产仍然处于人工、开放的操作 经过十多年的发展，最先进的细胞与基因治疗，仍然是制备工程师穿着防护服坐在生物安全柜旁边，手伸进生物安全柜里面开展很多开口操作。这就带来了高额的固定投资和维护成本，以及高洁净级别的厂房设施建设和大量高素质的制备工程师团队的人力成本。 更重要的是，完全依赖手工制备细胞存在人工操作的“经验陷阱”与CGT产业化困局。因此，我们不禁要问，当CGT产品生产工艺停留在“经验驱动”阶段，我们要如何才能跨越从实验室的手工艺术到大规模生产的工业科学。 从技术哲学的视角来看，当前人工生产工艺面临三种结构性的矛盾。 一，工艺表征的“最小化困境” 现有手工操作仅满足“可接受”标准，而非“可重复、可放大”的工业化生产要求，依赖操作者个体经验的工艺，本质上是一种“黑箱系统”——我们知其然，却难以知其所以然。 二，数据积累的“不可重叠性” 不同批次间的“误差”或“经验”无法通过统计学方法叠加分析。这导致两个严重后果：一是历史生产数据难以转化为工艺知识，产生常见的知识鸿沟（Knowledge Gap）；二是质量偏差呈现非线性累积效应，以CAR-T生产为例，人工操作的不合格率是自动化产线的3.2倍。 三，人力资源的“规模悖论” CGT产业正陷入“工程师供给不足→依赖个体熟练度→工艺稳定性差→进一步扩大人力需求”的恶性循环。数据显示，我国CGT企业工程师离职率高达23%，远高于生物药行业离职率平均水平（12%）。 当前，CGT产业存在产能扩展误区，许多企业试图通过扩建厂房或增加工程师人数解决产能问题，结果却陷入恶性循环：固定成本飙升，工程师短缺加剧，工艺数据依旧零散。这种“治标不治本”的策略，恰恰暴露了传统模式的局限性。 […]

第七节 细胞与免疫治疗 刘沐芸 细胞产业关键共性技术国家工程研究中心 主任 一、国内、国际市场细胞与免疫治疗“零”的突破 2023年，中国在细胞与免疫治疗方面实现了“零”的突破，先后批准上市了3款国产的CAR-T细胞治疗产品，同属于基因修饰的免疫细胞治疗产品。虽然之前已有2款CAR-T产品在中国获批上市，但这2款CAR-T药物为“License-in”的进口产品。2023年后批复上市的产品为真正意义上的国产细胞与免疫治疗“零”的突破。 2024年新年伊始，美国食品药品监督管理局（FDA）批复了首个治疗实体瘤的个体化细胞治疗产品上市——TIL（肿瘤浸润淋巴细胞）疗法，用于BRAF V600突变的晚期黑色素瘤患者的治疗。其获批上市的依据主要是基于II期临床试验良好的研究结果，153名晚期黑色素瘤患者在接受了三线常规治疗无效后转为接受TIL疗法，31%的患者治疗应答良好，其中应答良好的患者中，42%的患者其治疗应答持续时间超过18个月，这是一个令医学界都备受鼓舞的治疗效果。基于此项临床试验数据，FDA采用加速审批（accelerated approval）批准该项细胞治疗产品上市，这也是细胞治疗产品用于治疗实体瘤的“零”的突破。 二、CAR-T疗法的临床新应用——用于治疗自身免疫性疾病 美国血液学会（ASH）2023年会上，德国研究小组发布了一项应用CAR-T疗法治疗红斑狼疮的临床试验结果。研究中的一名患者对CAR-T疗法的治疗反应非常好，疾病缓解非常显著，2.5年后，该名患者在没有使用任何免疫抑制剂的情况，疾病完全缓解并且持续良好。与该名患者一同接受治疗的其他14名患者也持续缓解良好。该项临床试验入组的患者包括8名红斑狼疮患者，4名系统性硬化病患者，3名特发性炎性肌病患者。 尽管是早期结果，但良好的临床试验结果为自身免疫性疾病的治疗提供了新思路，也解锁了CAR-T疗法的“新技能”——不仅仅能用于血液肿瘤的治疗，基于CAR-T对B细胞靶向作用这一共性机制，该疗法还能用于治疗自身免疫性疾病，同时，也为新药开发提供了新路径，从疾病发生发展的演绎机制入手，而不仅仅局限于临床症状的缓解。 三、细胞与免疫治疗的安全新标签 2023年11月刊的《血液》（Blood）杂志刊发了一篇研究，提示与CAR-T疗法相关的继发性肿瘤事件。该研究展示了一个有CAR标记的T细胞淋巴瘤的罕见病例，而CAR是CAR-T疗法的关键合成标记：一名51岁的澳大利亚多发性骨髓瘤患者接受了 CAR-T疗法，起初，这名患者对CAR-T疗法反应良好，治疗后随访期没有检测到的骨髓瘤。但在治疗5个月后，患者脸上开始出现红疹，病理检测显示为T细胞淋巴瘤，并且出现CAR标记，提示可能是CAR-T治疗后继发的T细胞淋巴瘤。 随后，2023年12月初，美国FDA宣布着手调查20例与CAR-T疗法相关的继发肿瘤。2023年末，美国FDA发布通知，要求已经获批上市的CAR-T产品变更安全性标签，在黑框警告中加入“可能会诱发T细胞恶性肿瘤”的内容。 2024年1月，美国FDA发布了CAR-T疗法开发指南[Considerations for the Development for Chimeric Antigen Receptor（CAR）T Cell Products—Guidance for Industry]，提供了关于CMC（chemistry，manufacturing，and control，化学、制造和控制）、药理学和毒理学以及临床试验设计的具体建议，此版指南更新了对肿瘤适应证的关注，以及针对表达多个转基因元件的CAR-T细胞的效力学研究、稳定性研究，以及临床观察等的细节建议。 四、革命性的临床疗效与昂贵价格之间的两难境地，亟须科技创新带动产业创新 无论是CAR-T疗法还是TIL疗法，能够快速获批上市都是基于其革命性的临床疗效，能给患者带来改变生命轨迹的治疗效果，但由于都是个体化的产品，单人即产无法通过传统药品量产的规模优势来实现成本优化，导致这些上市的细胞免疫治疗产品的价格居高不下。目前上市的几款细胞产品以及刚获批上市的TIL产品的价格，基本都在百万元人民币，或数十万美元。并且，这个价格还不包括患者的住院费用、其他治疗或预处理的费用等，高昂的价格让临床医生和患者都陷入极大的选择困境。同时，CAR-T烦琐的单份生产流程，即便是具有支付力的患者也面临极大的生产不确定性。 […]

刘沐芸 细胞产业关键共性技术国家工程研究中心 主任 中国（深圳）综合开发研究院  特约研究员 《中华细胞与干细胞杂志》 副总编辑 2024年的诺奖，除了首日的医学/生理学奖，接下来的物理奖和化学奖不约而同的都给了人工智能领域，这两个奖项的授予是前无古人，但不一定是后无来者的决定。 物理奖给了普林斯顿大学的John Hopfield和多伦多大学的Geoffrey Hinton，肯定了两位步入古稀之年的老教授年轻时“充满波折”的研究成果，他们应用物理学工具发现了信息科技的研究新范式，奠定了强大的机器学习的基础理论，不断引发当前的科学研究范式改变与工程创新。 化学奖颁给了蛋白质设计和结构预测AI工具的发明人，谷歌DeepMind的Demis Hassabis、John Jumper和华盛顿大学的David Baker。这项AI工具基于人工神经网络开发出用于预测蛋白质结构和设计全新的蛋白质。其中，谷歌开发的AlphaFold获得了2023年盖尔德纳奖，而盖尔德纳奖通常被认为是诺奖风向标。 人工神经网络的发明，源于上个世纪80年代。Hopfield和Hinton组装了不同的计算装置模拟人类大脑的认知模式，Hopfield发明了记忆网络，用于储存和重构图像；Hinton发明了一种从数据集中提取特征的方法，从而能识别图像中具有特异性的特征。正如诺奖委员会介绍的那样，Hopfield和Hinton的工作不仅是推动了物理学科的进步，也对我们的日常生活带来巨变，比如人脸识别、自动翻译等。同时，化学奖研究成果AlphaFold等对生命科学研究范式的改变，驱动着生命科学领域的研究从过去的“假设-实验-验证”试错模式转向了数据驱动的无假设研究范式，极大地缩短了生命科学领域重磅成果的“假设-验证-试错-再验证”的总体研究周期，简化了生命科学研究开发的复杂体系。 两个奖项的颁发，标志着AI已成为新的基础学科。我国即将步入第十五个五年规划期，基于化学奖对结构生物学带来的范式改变，今年的奖项将为我们部署产业设施与产业重大公共服务平台发展新质生产力提供一些参考和借鉴。 学科融合的胜利 今年2个奖项的授予，可以说是学科融合的胜利，充分肯定了学科交叉融合的重要性，推动我们进入了一个对过去理论突破高效利用的新方式，对已有基础学科的存量理论突破性的进行交叉融合形成新的基础学科，产生新的理论突破，为人类探索自然的奥秘提供新的基础理论和新的研究工具，进一步拓宽我们认知世界的边界，以及人类发明创造的能力。我们国家的教书育人的系统是否需要与时俱进地创新学科设计？ 物理奖的成果，两位科学家基于物理学中的能量概念，与数学、计算科学和神经科学的基础知识融合，开发出Boltzmann网络和Hopfield网络。新的基础理论突破从出现到引爆一个新的产业领域也需要多学科、多领域的并行突破和交叉融合，人工神经网络的识别精度在超大算力和高质量数据集的双重支撑下才被业界广泛认可与接受，也就是说“神经网络识别算法，GPU加持的算力与高质量数据集”三方面的完美融合，才引爆了当今的AI新纪元。 获得化学奖的蛋白质结构预测模型——AlphaFold的发明，更是体现了结构生物和计算生物学科领域的知识从量变的积累引发质变的迭代过程，Hinton的神经网络的价值在算力突破后被广为接受，为业界提供的新的算法架构。但如果没有全球结构生物学家共建的蛋白质数据库，基于神经网络的AlphaFold的训练可能就不会如此顺利，该数据库开放共享了200000+的蛋白质结构数据，而其中的每一个蛋白质数据都凝聚了结构生物家数年的“心血”。 工具的基础性作用 基于人工神经网络深度学习用于蛋白质设计的工具Rosetta和蛋白质结构预测的工具AlphaFold，彻底解放了当前结构生物学“严重依赖冷冻电镜平台和博士生夜以继日观察”的研发范式和劳动投入。并且一举推到了过去横梗在这个学科发展的几座大山：重资产（批量购买冷冻电镜建电镜平台），学生多（三班倒夜以继日地观察）、以及研究经费大（支持冷冻电镜平台运行），消除了由于硬件、经费和人员不足造成的研究成果（不是科研水平和能力）的差距。一举将结构生物学从过去的起点装备“贵族”化进化到“简装”易行，推动从业者进入创新、创造的竞争，行业的差距将由研究能力决定，而不是由硬件投入决定。 AI新工具的推广应用，革新了新药开发的路径和周期，新药开发工作将从过去的大海捞针般的装备投入和人员投入转为先验知识、高质量的产业数据集的积累。制药工业常说的10年、10个亿、上千人研发团队的新药开发模式将会得到明显转变。在数据库、计算设施等新型公共服务平台部署完善的情况下，未来仅需十几名或几十名研究人员组成的“轻量”新药开发团队可能将成为生物医药行业的常态。 同时，新工具的出现无疑会对现有工具和方法带来极大的破坏性，2020年AlphaFold2在蛋白质结构预测挑战赛中胜出后，主办方在大赛的总结陈词中就宣布“蛋白质结构预测难题已经解决了，大家都回家并换个研究方向吧。” 但是人类的发展进化史就是一部工具和材料迭代的历史，石器、青铜和铁器等时代，每一次工具、材料迭代成功，就昭示着一个新时代的来临，而伴随着工具的进步迭代，我们认知极微世界的能力不断增强。此外，基于新工具的使用，人类社会对资源的使用能力、利用效率和发明创造能力也都在发生翻天覆地的变化。新的5年规划中，资助领域是否需要涵盖工具的研发，尤其是具有变革产业发展路径潜力的新工具与新方法。 数据驱动的产业设施——汇聚高质量数据集的数据库 AlphaFold的获奖，同时也是产业基础设施的胜利，总结下来有三件事催生了今年的诺贝尔化学奖成果。 第一，高质量的蛋白质数据库（Protein Data Bank）的开放共享，是今年化学奖的基础支撑。几十年来，全世界数千名的科学家（也包括中国科学家）上传并共享了其通过冷冻电镜，或射线衍射晶体分析等发现的蛋白质序列，以及提炼的蛋白质晶体结构，建立了公共的蛋白质数据库，该项目由一个国际科学家小组管理。可以说，DeepMind用于训练AlphaFold的数据是基于成千上万的科学家毕生工作而来。 由此可见，能汇聚高质量数据集的数据设施将是未来驱动科技创新带动产业创新的新型公共服务平台，真正开放共享的运行机制是其发挥产业设施作用的关键。 […]

一 产业背景介绍 曾几何时，大药厂都曾寄希望聚焦集中射线以开发放射性药物或者放射性配体疗法，但却收获甚微，以至于放射性药物的商业化逐渐式微，直至2017年、2018年。主要原因在于，这两年间Novartis花费了60亿美金收购了2个从事放射性药物研发的初创公司。这些收购引发产业界与投资界的关注，将这个收购比作“引发了放射性药物行业的催化连锁反应”。 目前，国内国际的放射性药物行业均呈现高度集中的发展态势，业界普遍看好，即便是2023年生物医药总体投资行情一般，但放射性药物行业，不乏有公司获得了非常可观的融资支持，甚至有公司成功IPO。2023年，Bayer在放射性药物领域进行了收购，同年7月，Eli Lilly花费14亿美金收购Point Biopharma正式进入放射性药物行业，有一个进入III期的治疗性放射性药物。 从放射性药物领域活跃的投融资活动，业界普遍看好放射性药物发展前景，认为放射性药物在给患者带来临床益处的同时也会带来商业价值。但放射性药物行业要从科学上的成功走向商业上的成功，还需要克服一些生产、配送及供应链的挑战。 二 放射性治疗进入新时代，放射性同位素与靶向化合物结合 过去几十年，放射性疗法一直用于肿瘤治疗，但发挥治疗作用的射线是从体外发出，需要“穿”过患者的皮肤、肌肉和骨骼到达癌变部位，因而同时会给接受放疗的患者造成一定的外伤或灼伤。 但，今天在临床大放异彩的放射性药物，是由产生放射性的分子（又称同位素(Isotopes)）结合靶向化合物形成的放射性配体药物。后者能引导放射性元素到达目标肿瘤细胞，与癌细胞上特定标志物或受体结合，结合后释放出放射性同位素，破坏并杀死癌细胞。相比于传统的肿瘤治疗，放射性配体药物具有精准靶向、杀伤力强、限制损伤周围组织等优点，对肿瘤治疗能发挥至关重要的作用。 科学家一直在推进放射性药物的研究开发，虽然有些药物疗效不错，但针对的是一些罕见的肿瘤，因此未能引发产业界的关注和重视。这一现象在2021年发生了转变，这一年，Novartis在欧洲肿瘤年会上公布了Pluvicto治疗前列腺癌的III期临床研究数据，该药能延长患者的生存期，从过去的平均11.3个月延长到15.3个月，这对没有其他有效治疗药物的前列腺癌的患者带来了新希望。2023年，Pluvicto成为了名副其实的重磅炸弹，上市不到2年就实现了超10亿美金的年销售额，位列美国肿瘤治疗领域创新的三甲。业界普遍认为，放射性药物必将引领肿瘤治疗的下一波浪潮。 目前上市的主要治疗性放射性药，除了前面提及的Pluvicto，Novartis还有治疗神经内分泌肿瘤的Lutathera，这两款药都是基于同位素镥-177，这是一种b放射性粒子，能引起单链DNA断裂，患者通常需要在铅房内，接受穿着厚厚的防护服的医务人员为其静脉输注。输注后，患者需要持续独自呆在铅房内，直至尿液中检测不到放射性元素。为了避免对身边其他人产生辐射伤害，有的甚至需要与家人或爱人隔离几个小时、几天时间不等。虽然如此，但对患者来讲也是利远远大于短暂独处的弊。 Convergent公司的CONV01-a，虽然也是针对前列癌的治疗，靶点与Pluvicto一致，但偶联了不同的同位素“锕（Actinium）-225”，这是一种a放射粒子。Alpha放射性粒子能产生更高浓度的有毒射线，引发双链DNA断裂，同样无法去到更远的地方，无法透过皮肤，甚至是一张纸就能阻挡，也因此，该药物对医护人员和患者都更安全，这样患者就能减少铅房隔离的时间，在接受治疗时，亲属可以陪伴在侧，治疗后可以直接回家休息，不必向接受镥-177治疗时，需要隔离。而亲人的陪伴对于晚期恶性肿瘤患者尤为重要，因为这些患者大多时日无多了。 三 放射性药物商业化成功的关键在于完善核药房网点 放射性同位素的半衰期较短，因而无法向其他药品那样提前大量生产以备临床需求，而是需要成熟、完善的上下游与“即产即送”的核药房网络以及时配送到医疗机构给患者及时使用。 曾经，生产与配送挑战也困扰着Novartis，尤其是Pluvicto的生产。由于Novartis在新泽西和意大利工厂质量改进的原因，生产延期，导致Pluticto物流多次取消。经过几次产能的扩大，Novartis每周都能生产，目前该公司计划在Indiana扩建第三个生产设施，该设施投产后，预计在2024，Novartis将能达到25万剂的年产能。目前，Novartis也有计划在中国新建生产配送设施，满足中国临床治疗需求。 放射性药物的采购、运输和处理与一般生物医药行业、生物技术领域的采购、运输等有着显著的不同。治疗性放射性同位素需要在特殊的核反应堆中产生，然后运到核药房，放射性同位素与靶向化合物完成结合，分装到不同的西林瓶或预罐装针中，通过质量测试后，放入具有屏蔽隔离功能的铅罐中，作用为即用型药物直接配送到医疗机构供患者使用。 放射性药物商业化成功的核心在于完善的快速、便捷的生产、分装和配送服务网点，又称核药房网络。一个核药房的辐射半径大约为150-200公里，分散建厂成为行业发展常态。由于放射性药物的给药窗口期非常短，且这些药物的生产分装也都是单人计量的形式，对能高效、快捷、便利地实现生产分装设施建设提出迫切的需求。 随着核药房建设审评审批权限下放到省市级，完善核药房网点的刚需和自建资金压力，引发了行业对能实现放射性药物全自动共线生产、分装的合作核药房的投资热潮。 细胞产业国家工程中心先进智造平台针对传统人工或半自动生产方式的产线利用率低、职业暴露风险高、风险控制代价高昂的问题，以数智技术实施解决方案（图1），入选国家工信部2023年制造业高质量发展和新型放射性药物产业基础再造工程。极大解决了放射性药物半衰期短、辐射性强导致的从业人员短缺等产业挑战，满足放射性药物单人剂量快速、精准分装并及时配送至临床医院的发展需求。 四 放射性药物临床潜能引发的产业新前景 除了前面提到的前列腺癌，神经内分泌肿瘤，放射性药物治疗其他的肿瘤的潜力如何？肿瘤如何对放射性药物如何应答？会产生耐药性吗？从放射性药物的作用机制来讲，产生耐药的可能性比较小，因为其作用机制是打断DNA的单链或双链。 目前，放射性药物在肿瘤治疗领域通常是用于二线治疗，也就是患者在接受常规的化疗无效后，才会考虑用放射性药物。但，2023年10月召开的欧洲肿瘤年会上，Novartis发布的临床研究表明，相较于化学治疗作为一线标准方案，一线应用Pluvicto治疗能将患者的复发风险降至50%一下。 医药公司目前正在探索放射性药物治疗其他肿瘤的潜能，比如肺癌、乳腺癌、结肠癌、肝癌、肾癌，以及肉瘤和间皮瘤的可行性。放射性药物发展的浪潮正向我们走来，我们能抓住这次的发展机遇吗？ 作者介绍 刘沐芸 细胞产业关键共性技术国家工程研究中心 主任 中国（深圳）综合开发研究院 […]

2023年10月的第一个周一（2023年10月2日），世界进入2023年的诺奖周，第一个公布的奖项是诺贝尔生理学/医学奖，颁给了两位研究mRNA的先锋科学家——生物化学家Katalin Karikó和免疫学家Drew Weissman，他们的发现实现了高效安全地将mRNA递送到细胞中，并为对抗Covid-19大流行疫苗的光速开发奠定基础，也为我们展示了两位科学家超过30年的专业互补的科学合作，Karikó专注于开发基于RNA的新疗法，Weissman则带来了关于疫苗免疫应答的新知识，既造福了社会也获得商业上的成功，而今天科学界的最高荣誉为这段难能可贵的科学伙伴关系画上了完美的句号：一种持久而富有成效的合作，跨越20多年的实验室工作，将一个科学上曾经的“死水”变成了一个重磅技术。 Weissman在接到来自斯德哥尔摩的电话的当天回忆道，那时，他们申请不到科研经费，研究成果屡次被拒，他们研究的mRNA也无法得到大家的关注。“但是，Karikó坚持不懈，我们在接下来的20多年里一起努力研究如何让它发挥作用。从1997年开始，我们就一起讨论我们认为RNA可以做的所有事情，这也是我们永不放弃的原因”。虽然，Weissman也说，自己从未想过能获得诺贝尔奖。但他的职业生涯却告诉我们，他做了所有能在某天有助于他摘取诺奖桂冠的事情。 Weissman的“获奖秘籍”：组队攻关，配置资源，携手前行 Weissman于1981年从布兰迪斯大学毕业，获得生物化学学士学位和酶学硕士学位，进入波士顿大学攻读医学博士和免疫学与微生物学的博士学位。后来，Weissman在NIH（美国国立卫生院）的Anthony Fauci实验室做博士后，对病原体和疫苗产生了浓厚的兴趣，那时的Fauci刚刚出任美国国家过敏和传染病研究所所长。起初，Weissman是对树突细胞（DC细胞）感兴趣，他认为DC细胞可以用来制造更有效的疫苗，其重要性一直被忽略了，也正是在那段时间，Weissman与传染病领域的许多重量级人物建立了联系，其中一个就是宾西法尼亚大学的部门主管，在1991年将Weissman招募进宾大。 在那里，Weissman有了自己的实验室，专注于当时广为关注的HIV研究，获得了大量的启动经费和项目基金的资助，Weissman的科学事业稳步向前推进。6年后，Weissman与职业生涯的重要伙伴不期而遇了：就在等待复印机的间隙，Weissman与正使用复印机的匈牙利生物化学家Karikó“闲聊”起来，而这一聊就开启了一段“旷日持久的石破天惊”：她的专长是mRNA，而他正在做的事情是，需要一个能将外源蛋白递送到细胞中的方法用来制造艾滋病毒疫苗，于是他们就此决定合作。 彼时，Weissman已是实验室主任，而Karikó仅仅是个神经外科的研究助理教授。放在今天，这2个不同层级的研究人员即便在同一个大楼中，可能永远都不会有交集。这对“身份不对等”的合作伙伴要不是由于当时的通讯技术不发达，需要复印最新文献而相遇在复印机前，可能就不会有今天的诺奖成果。 由此可见，通讯科技的发达带来便利的同时，于无形中也阻断了许多“美好”的相遇和合作。其二，要不是因为低层级研究助理Karikó的好学上进，对每一期的“科学”或“自然”杂志研究文章都求知若渴的去复印，也不会发生与实验室主任相遇在复印机前的偶遇了；如若不是自己学业精进，也不会因短暂的“闲聊”就被实验室主任Weissman认为是“能帮助其找到一种高效安全的外源蛋白递送方法”的关键人选。 Karikó的“获奖秘籍”：确定目标，矢志不渝，寻求支持 1955年，Karikó出生于匈牙利，在塞格德大学获得生物化学博士学位，虽然塞格德大学在匈牙利是一所不错的大学，在全球排名却只能勉强挤进前700名。上世纪80年代，学院经费紧张，Karikó前往美国，在费城的坦普尔大学谋得一份博士后工作，出站后在宾夕法尼亚大学找到一份研究助理教授的工作，从那时起，她开始反复实验，将mRNA插入细胞，看看能否诱导产生新的蛋白质。 尽管早期实验取得一些结果，但却无法让经费资助方相信，mRNA可以被有效调控用于疾病治疗，当时，她的想法太超前了，政府科研经费管理部门或企业资助方都难以想象“这个名不见经传的女研究员能完成大家都认为不可能完成的任务”。于是，Karikó只能在同事的资助和帮助下，继续实验，但当这些同事离开宾大去往新的岗位时，她的实验就又有些难以为继了，由于成果屡次遭拒，又没有申请到任何经费，Karikó被降职处理。2020年Karikó在一段采访中，用“太可怕了”来形容那段的经历。 经年持久的科学合作，迎来科学商业双丰收 终于，在1997年，她遇到了时任实验室主任的Weissman，他不仅懂得如何获取科研经费，而且慧眼识英才。Weissman第一时间为Karikó的研究弄到了经费，去完成大家认为不可能完成的任务，寻找阻碍mRNA成为高效递送工具的最大绊脚石。他们发现，合成的mRNA链虽然能使细胞产生兴趣蛋白，但同时会干扰人体免疫系统，发生一系列破坏性炎症反应。两位科学家经过多次研究发现，导致严重炎症反应的“罪魁祸首”是合成mRNA链中的一个组分。     mRNA由4个核苷或“字母”组成：A、U、G和C，人体产生的天然版本中含有一些化学修饰的核甘，但合成版本中没有，正是由于这些化学修饰的核甘使得mRNA链能“躲”过人体免疫系统。Karikó和Weissman的主要工作就是将合成模块替换为修饰版本，避免了危险的免疫反应发生，同时又能产生目标蛋白质。 2005年，两位惺惺相惜的科学家发了一系列的论文描述了这一重大发现，虽然当时，这些发现在科学界并没有引发广泛的关注，只有2个人注意到了他们的研究成果，然后，这2个人分别创立 了Moderna和BioNTech，疫情期间，这2个公司基于这一重大发现，开发了高效靶向SARS-CoV-2冠状病毒的疫苗，为国际社会对抗大流行提供了有效的防护工具。在疫情大流行期间，mRNA疫苗在全世界范围内接种了超过130亿剂，挽救了数百万人的生命，使数百万患者免于COVID-19重度感染，造福社会的同时，也获得了巨大的商业成功，现在诺贝尔奖将其推向了科学成功的“顶峰”，为这段跨越经年的科学合作画上完美的句号，也为我们提出了“Karikó难题”，如何才能避免今天的Karikó们免于被降职？如何才能让今天的Karikó们不放弃自己“不被认可”的想法？ Karikó难题，如何资助非共识性想法？ 过去几十年里，诺贝尔大会通常会选择那些独立完成具有原创性发现的研究成果，比如2018年获奖的Jim Allison和Tasuku，他们各自发现了“免疫诱导疗法”以用于癌症治疗；也有奖励彼此独立研究产生重大成果的科学家，比如，2012年，发明诱导多能干细胞技术的山中与体细胞核移植的发明者John Gurdon一起获得了诺奖，以表彰他们在细胞重编程领域的贡献，尽管他们各自的研究成果相隔了44年；当然也有个别单独获奖的成果，比如去年的Svante Pääbo因为将基因测序用于考古研究而获奖。总体来看，被诺奖委员会认可的科学家基本都是领导大型实验室并获得大笔经费的研究人员，而这也基本是政府部门和社会一直推崇的、不太会出错的运行规则。但今年选中的mRNA技术，诺奖大会也承认了这种习以为常的制度太过程序化了，大会认为，科学的成功有时也需要运气、坚持以及互相支持的合作，才能让科学家有足够长的时间来完成他们长久坚持的研究探索并获得认可。 “Karikó难题”就是，如何发现那些类似Karikó不符合常规评价标准的科学家：既不出自名校，也没有知名导师的推荐，用了10年去研究一个大家都认为无法解决的问题，非终身教职而且还被降职处理。如果Karikó没有在办公室的复印机旁碰到等待复印机的Weissman，会有大流行期间的mRNA疫苗吗？ 今天，我们对Karikó的认可都属于后知后觉，Karikó通过她的努力和运气最终获得了世界的认可，但是，我们是否应该思考，如何解决Karikó难题，就是我们怎么做才能发现今天的Karikó们，可能这些研究人员看起来与我们通常的认知不太符合，也可能他们感兴趣的“想法”也不被知名专家认可，通不过专家评审，但我们能否建立一种机制可以高效地识别这些缺乏显示度的“另类”科学家们，并配套相应机制以支持这些“非共识想法”转变为突破性的重大发现？ 笔者认为，可以建立多元、灵活的组织形式、资助方式，与程序化的政府基金、市场化的投资基金形成梯次互补，以确保那些“Karikó们”能得到研究资助，也确保Karikó们那些当前被认为不可行、非共识、或晦涩难懂的想法得到支持，毕竟，许多科学发现都可以追溯到非共识起源，比如CRISPR，始于1993西班牙对嗜盐古细菌的研究，也有一些重大突破始于当时学界主流所不认同而遭忽视等。因此，迫切需要建立一种新的组织形式来应对我国科技创新过程中的“Karikó难题”，将Karikó遇到Weissman的运气通过创新的组织形式和资助机制予以体系化，确保每个Karikó都能遇到Weissman，以不错过重大的非共识性基础性技术。 虽然至今，唯一获批上市的mRNA产品仍然是Covid-19疫苗，但却有不计其数的研究人员、科技公司和制药企业都将这项技术作为攻克一系列疾病新疗法开发的基础性技术，进行癌症疫苗以及其他传染病疫苗的研究开发，从流感到天花，到艾滋病疫苗等。并因此产生了新的世界级生物科技公司——Moderna，并且这些公司的商业价值和影响力已经不受其上市产品的数量和销售额的影响，虽然只有一个产品上市，但由于其拥有了mRNA基础技术，Moderna的价值已经远超那些以管线丰富、团队庞大等为特征的大药厂。 因此，要发展新质生产力，解决我们当前的Karikó难题，应该在大力支持共识性想法和机构的同时，在国家创新体系中建立一种能与程序化的大院大所互补的专业组织形式和专业基金，重点支持各自专业领域的Karikó们，推动下一个重大发现，产生下一个重大基础性技术，培育下一个新的世界级生物科技公司。

肿瘤免疫治疗未来展望 01、CGT治疗实体瘤的新希望——CLDN6 CAR-T治疗在血液肿瘤的治疗中取得了令人瞩目的临床效果，虽然实体瘤的发病率占据了总体肿瘤的大部分，如乳腺癌、肺癌、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌等，但在实体瘤中，细胞治疗仍然存在巨大挑战。CAR-T用于实体瘤治疗的关键挑战在于如何找到一个针对具体肿瘤的特异性标志，并且这种标志物只存在于肿瘤细胞，而不存在于健康组织，尤其是不能存在于如心脏、脑组织等重要脏器组织。 CLDN6有望成为治疗实体瘤的潜在标志物。2022年4月的美国癌症研究协会年会（AACR 2022）上，有公司发布了结合mRNA的CAR-T能有效锚定表达CLDN6的实体瘤，显示其能有效缩小实体肿瘤。该研究认为CLDN6可能是一个治疗实体瘤的有效标志物。 CLDN6是Claudin蛋白质家族的成员之一，参与调节细胞渗透性和黏附性，维持细胞的结构与形状，存在于胎儿发育过程中。肿瘤细胞通常利用激活胚胎基因以获得较强的增殖能力。CLDN6存在于所有的睾丸癌细胞，大部分的卵巢癌、非小细胞肺癌、胃癌、乳腺癌和子宫内膜癌也会表达CLDN6。在一些正常的人体组织如胰腺和肝脏也发现有CLDN6表达，但表达量非常低。从这一点来看，CLDN6是一个较为理想的锚定实体肿瘤的标志物。 过去的几年中，越来越多的公司开始投资CLDN6，并且在公司内部建立CLDN6管线。例如，前述在AACR 2022年会公布早期研究结果的BioNTech（一个著名的疫苗公司）的CLDN6-CAR-T管线和“CLDN6编码mRNA+CAR-T”；Context公司的CLDN6双特异性抗体等。 02、肿瘤免疫治疗新靶点——LAG-3 免疫检查点抑制剂的作用机制是通过阻断关键的免疫细胞“刹车”，使免疫细胞处于“查岗”状态。通过关闭这些“安全系统”，免疫细胞可以自由地行使其天然“职能”，识别并攻击、摧毁身体内的癌细胞。在过去的10年里，科学家们针对PD-1和CTLA-4检查点研制出了非常成功的单抗，并使Keytruda、Opdivo和Yervoy等药物进入临床。 2023年，第三个免疫检查点LAG-3有望获批上市，为肿瘤免疫治疗的“武器库”增添新成员。 LAG是一种淋巴细胞活化基因（lymphocyte activation gene）,3是研究人员发现的LAG的序号。LAG-3位于同一染色体上CD4的右侧，两者的基因序列具有相似之处，CD4是辅助性T细胞上的一个关键受体，承担着激活T细胞的作用。LAG-3和CD4都是由4个类似的抗体成分一个接一个地连接在一起，具有惊人的结构相似性，研究发现，LAG-3具有类似的功能，两者互为副本。    人体免疫系统的工作机制有点类似汽车，而免疫检查点分子则类似汽车的刹车系统。汽车有手刹和脚刹，当将脚放在油门上同时松开脚刹，汽车会移动但是速度不会特别快。目前我们发现的3个免疫检查点分子中，LAG-3相当于手刹，而PD-1、CTLA-4是脚刹，单独放开脚刹时汽车会移动，而单独放开手刹，汽车一般不会移动。因此，汽车的引擎发动需要放开更多的刹车。 LAG-3的表达和配体 目前开展的临床试验方案是“LAG-3+PD-1”抑制剂的联合用药治疗黑色素瘤，表现出良好的生存获益，并且不良反应较轻。AACR 2022上公布的研究数据显示，接受联合治疗的黑色素瘤患者平均无进展生存期为10.2个月，是仅接受PD-1抗体治疗的患者无进展生存期的2倍多。同时显示，43.1%的患者对联合治疗有应答，而仅接受PD-1抗体治疗的患者中，32.6%有应答。 基于组合治疗黑色素瘤的成功，LAG-3有望有更多的联合选择用于治疗更多疾病，如肺癌、乳腺癌、肝癌等。 03、靶向治疗脑胶质母细胞瘤——SynNotch-CAR-T CAR-T在血液肿瘤的治疗中获得了令人瞩目的治疗效果，迄今美国FDA已经批复了6种CAR-T产品上市，用于挽救一线、二线、三线治疗无效的血液肿瘤患者的生命，但CAR-T在实体瘤中的研究却一直不太理想。 新一代更智能的T细胞能克服当前CAR-T无法完成的“职能”。目前已经有科学家正致力于设计新的CAR-T，以用于肺癌、卵巢癌及脑癌等实体瘤的治疗。 一项研究SynNotch-CAR T 细胞克服治疗胶质母细胞瘤的特异性、异质性和持久性的挑战（SynNotch-CAR T cells overcome challenges of specificity, […]

CGT公司正在为临床疾病的治疗带来范式的改变，其能快速地开发出具有革命性疗效的产品，改变临床患者的生存状态。在实现这些产业愿景的过程中，CGT公司也为行业发展重塑了生命科学领域中的人才特征。 在快速的发展过程中，CGT公司也面临着全新挑战，从生产规划到供应链，再到产品运输及全链条的产品安全性等。这些挑战都是CGT行业特有的，是生物医药领域其他产业都没有遇到过的。CGT企业的领导人从第一天起就要承受巨大的压力，不仅面临着在短时间内实现复杂创新的压力，还要面临组建一个比单独的研发阶段更高效、能力多元互补的管理团队的压力。 以笔者个人先后在CGT产业链的下游产品开发，然后转战上游智造装备开发的创业经历为例，笔者总结了一些组建CGT行业创业团队的经验，同时也观察了一些创业成功企业的团队组建情况。我们看到，能为股东带来价值的CGT企业领导者可根据企业发展的不同阶段明确地厘清该阶段需要的能力和人才，组建对应的管理人才团队，并带动公司从一个里程碑走向另一个里程碑。 从行业特点来看，CGT行业的人才需要有一些独有特征才能应对行业发展的独特挑战，因此只有能突破生物医药行业定势思维束缚的人，才能识别到企业与行业快速发展不匹配的情况，并快速调整以跟上行业发展步伐。 CGT行业是一个以创新为主要驱动力的领域，因此，良好的科学创新与商业能力之间的平衡非常重要，虽然不同阶段会有所侧重，但保持科学、医疗与商业之间的均衡发展，是CGT公司领导团队自始至终都要兼顾的事情。 领导团队的适应性和敏捷性。一项研究，深入分析了最成功的CGT公司关键岗位任职人的概况和历史，认为这些关键岗位包括首席执行官、财务、运营、医疗和科学官。研究发现，除了专业技术和管理技能，适应性和敏捷性是这些成功公司核心团队的基本特征，他们会随着公司发展而发展，学习新的技能，并在合适的时机引进合适的人加入团队，不断为公司补充发展过程中所需要的人才和技能，保持企业的竞争力。例如，什么时候需要管理人才，什么时候要医学人才，什么时候需要商业人才，什么时候需要生产管理人才等，只有既具备科学研究和卓越运营能力的CGT公司才容易成功。 经研究发现，一般在创业伊始的4年内，能成功从原始的实验室研究团队转型至能开发复杂、合规产品团队，具备能更好地应对后期临床试验和商业化阶段挑战能力的公司更容易成功。 CGT治疗为临床带来了改变范式的全新治疗方法。因此，要实现CGT所能创造的令人兴奋的治疗前景与产业上的成功，就需要一种新的、不同的组织方式建立有助于实现这一前景所必需的人才团队和企业文化，复合型的人才团队能对CGT行业基本的政策、法规和伦理框架的动态性保持遵从，并充满热情。 因此，领导团队不仅需要具备开放与多元化的技能，还要能营造一种具有创造力、团队合作及合规的企业文化，在发展的过程中以新的思维、创新的方法和新颖的体验，形成对人才的吸引力，这不仅对CGT公司的发展极为有利，也能为生物医药公司带来回报。 卓越的领导人懂得如何授权和激励团队，并驱动建立一个与CGT行业快速发展特征相适配的企业文化，弥补公司不同发展阶段所需要的专业技能，并建立适配的人才队伍，应对产业化进程中的挑战。 ————未完待续————

（一）革命性治疗效果的CAT-T需要配套新的生产交付方式，以释放其临床治疗效能 美国FDA自2017年批复首个CAR-T产品上市，到目前已经有6个CAR-T产品在美国上市，适应证包括骨髓瘤、淋巴瘤和白血病等。但具有革命性临床疗效的CAR-T上市后，却遇到一个制药行业前所未有的新问题：生产供应不足，无法满足临床治疗需求。 CAR-T产品的生产是利用嵌合抗原受体（chimeric antigen receptor, CAR）基因将患者的T细胞“变成”清除肿瘤细胞的“杀手”。整个生产过程漫长、复杂而又劳动密集，并且是“单人单份”的个性化生产模式，也就是一个患者就是一个批次的生产方式，无法简单地复制传统制药行业的“兴建厂房”来实现产能的提升与扩大。这是因为细胞治疗与传统的制药行业相比有几个特点，一是原材料的人体化，二是生产批次的个体化，三是终产品的活性化。这些特征就迫使行业需要有能兼容CGT产品这3个特征的生产交付方式。 因此，采用制药行业习以为常的交付方式，CGT产品进入临床后必然会面临供应不足的窘境，临床医生如何决定临床中等待CAR-T治疗的患者的治疗顺序，也就是先为哪一位患者安排生产排期，而另外一些患者则必须等待更长的时间，这对于他们来说可能就意味着失去接受治疗的机会。 2022年的一项研究（Kourelis  et al，2022）显示，患者等待CAR-T治疗的时间可能长达几个月。2021年，美国总计有35 000名新增的骨髓瘤患者，MD安德森癌症中心每个月平均有10个新增病例符合接受CAR-T治疗的临床指征，但该中心只有5位患者的治疗名额。5个CAR- T的治疗名额是因为MD安德森癌症中心的规模和声誉，美国境内的其他癌症治疗中心每月能获得的CAR-T治疗名额就更少了。 （二）原材料人体化与生产个性化导致产能无法无限扩展 目前每一个CAR-T产品都需要患者自己的细胞作为生产原料（原料人体化），而且必须在特定的洁净室单独生产（生产个体化），因此要满足临床中每个患者的治疗需求，生产商必须配置足够的产能并且加足马力生产，但每一个CAR-T产品的生产放行时间也需要大约3周的时间。并且生产期间，如果患者病情恶化，那正在生产中的CAR-T产品就会浪费。 此外，这种生产供应不足将随着CAR-T成为二线治疗方案进一步加剧。而导致CAR-T产品生产供应不足的主要原因是，这些个性化的活细胞产品必须在受控的高级别洁净室中由大量训练有素的技术人员手工生产。即便是依据当前制药行业扩大产能的解决方法，通过增加高级别洁净室面积的方式来提升产能，但新设施的建设期也需要数月，甚至是数年的时间建设，招聘或培训符合生产要求的技术人员。例如，资金充裕的公司能在短时间内新增100个洁净室，但却无法在短时间内找到能及时上手操作的合格技术员。 目前，实际运行中的生产交付过程是这样的，也称为静脉到静脉的时间（vein-to-vein time）。临床治疗中心需要评估患者病情是否符合CAR-T治疗，然后采集患者的外周血，并在临床治疗中心将其中的T细胞分离出来，再将分离出的T细胞“快递”到细胞制备中心。在那里，技术人员用几天的时间准备T细胞，并利用病毒载体将CAR转染至T细胞，赋能T细胞能够识别并杀灭肿瘤细胞。之后，技术人员需要几天的时间将转染了CAR的T细胞进行培养扩增获得足够数量的CAR-T细胞。随后，制备中心的质控部门还需要大约7天的时间开展无菌检测、质量保障，以确保终产品符合放行标准，可以回输给患者。最后，将生产合格的CAR-T产品冻存再运回治疗中心。通常，此时患者还需要大约5天的时间做准备，然后才能接受CAR-T细胞的回输。 因此，按照当前的生产交付方式，实际上静脉到静脉的时间需要4—5周，这个时间预期的前提是任何一个环节都顺利推进。整个过程中有任何一个环节发生状况都会导致时间延长至5—8周，甚至是生产失败。 另一个导致CAR-T产品供给不足的原因是，目前用于支持药品生产的工艺和设备可以说已经过时，还是一种手工开放式的生产方式。而现代化的生产要求参与生产的不同部门，包括运营团队、质量团队、临床团队都从生产过程中获得所需要的生产过程数据。这些数据是保障药品安全生产的必要条件。传统药品生产方式能持续至今，是因为许多药品可以大批量生产，数以百万计的药品生产只需一套生产纪录。但CAR-T的生产是个体化的，一批生产就是一个患者剂量，目前完全处于手工状态，是用纸和笔来记录所有的生产数据。 另外，CAR-T产品的许多生产步骤也是手工处理的，与数字系统相比，偏差或出错率会更高。如果生产记录实现电子化、数据化，将生产过程与临床、生产商及承运人等同步共享，CAR-T的总体“静脉到静脉的时间”可能会大幅缩短。从赛动智造的全生命周期溯源软件实际应用案例来看，可以缩短40%的时间，而应用赛动智造的全自动床边制造系统在治疗中心就近生产（point-of-care-manufacturing），总体时间会进一步优化缩短。 因此，目前该行业的主要公司都在寻求自动化生产解决方案，以进一步缩短静脉到静脉的时间。 （三）封闭式、连续性、自动化生产将有效缓解CGT产品的供给不足，并能节省时间和金钱 不仅是CGT产品的生产需要一种更快速、更安全及更有效的方式，药品的生产方式也需要改变。尽管美国FDA数年来一直鼓励医药行业采用更为有效的连续性生产，虽然封闭式、连续性、自动化生产在其他行业已经应用了数十年，但医药行业的生产方式的改变却非常缓慢。 连续性生产是在不间断、封闭集成产线实现药品的生产全过程。与之相对的是，目前行业广泛采用的是批量生产，即按顺序实施不同的步骤完成药品生产。 作为CGT产品封闭式、连续性、自动化生产的先驱，笔者对包括CGT在内的生物医药公司接受这种创新的缓慢速度感到惊讶：一个治病救人并在许多研究领域都走在前列的行业，为什么在生产运营方面却远远落后于其他普通商品行业的平均水平？ 当笔者参与赛动智造创建时，CGT沿用制药行业广泛应用的批量生产非常普遍，并认为是理所当然的，生产救命药的设备和产线也不是在其他行业已经普遍使用的最尖端、最先进的系统，而是大量穿着洁净服的技术人员坐在生物安全柜旁边，将戴上手套的手伸进柜里按照标准操作规程（SOP）依次操作，完成生产。这种已经被其他行业淘汰的生产方式意味着CGT生产的效率低下，灵活性较差，通量也较低，并且会受限于质量控制的高要求，容易产生比其他行业更高的批次失败率。这样来看，发生前述的供应不足就不足为奇了。 当赛动智造的团队与细胞公司对接产线部署需求时，基于客户的需求，就能便利地实现赛动智造的封闭式、连续性、自动化产线方案，满足客户的细胞生产需求。2020年初与客户达成共识，最终为客户提供了能满足良好药品生产质量管理规范（GMP）的连续制造生产线，实现一种通用型细胞产品（间充质干细胞产品）的大规模、连续性生产。到了2021年，客户又提出继续设计和部署适用于诱导多能干细胞（iPSC）产品的连续性生产解决方案，这是客户产品线中的主打产品，客户认为赛动智造的封闭式、连续性生产非常适合个体化细胞治疗产品的产能快速扩展以及多样本并行处理的需求。赛动智造的团队其实有一个更大的愿景，即设计的自动化产线能够兼容客户管线中其他个体化细胞产品的生产工艺。 赛动智造为客户设计部署的连续性产线，相较于客户当前使用的人工开放操作的批量生产方式来讲，赛动智造封闭式连续性产线生产过程中对关键原辅料的使用会非常集约高效，极大地降低关键试剂因批次生产量无法匹配试剂包装量而导致的浪费，并能依据客户产能的耗材实际消耗，统筹、规划耗材管理。 封闭式、连续性产线的效率、灵活性、敏捷性和智能质量控制使得“技术密集、操作密集”的CGT生产得以在治疗中心实施，成为临床机构中心药房的延展，围绕着患者需求就近开展“即采、即做、即用”，破解革命性疗效的细胞治疗与临床中大量无法满足的需求之间的矛盾，缓解临床医生面对患者“生与死”的决策压力。 国家级产业化项目“生物技术与信息技术融合应用工程” （四）美国FDA关于连续性生产的观点 美国FDA早在2019年2月就发布了指导性文件《连续性生产的质量考量》（“Quality […]