2022年是细胞与基因治疗（cell & gene therapy，CGT）行业发展里程碑的年份。临床研究法规制定及对患者的影响评估等方面取得稳步进展。 CAR-T（chimeric antigen receptor T-cell）治疗：对于基因治疗药物在罕见病方面的研究进展，2022年可以说是创下纪录的一年。美国FDA批复了2个CAR-T产品用于血液肿瘤的早期治疗。至此，美国和欧盟累计批复了6个CAR-T产品上市，也开始将其用于适应证的二线治疗。 CRISPR（clustered regularly interspaced short palindromic repeats）产品：2022年距发现CRISPR已有10年。美国FDA可能会在接下来不到一年的时间里批复一个CRISPR产品上市，治疗一种被忽略的罕见病——镰状细胞贫血，其也是目前再生医学能针对性发挥作用的单基因病。2022年6月，有一些新的基因编辑技术，如碱基编辑首次进入临床，用于治疗家族性高胆固醇血症，其是诱发心脏病的一个常见原因。 从业企业概览：2022年全球以CGT为主营业务的公司有1457家，相较2021年增加了11%。主要区域分布如下，北美地区686家，欧洲地区244家，亚太地区492家，其他地区35家。 行业投融资概况：2022年的投融资情况相对前2年回归理性，面对总体宏观经济逆势，CGT 行业保持着发展韧性，总计投融资金额为126亿美金。生物科技行业的股票市场表现有所下降，对早期阶段的小型细胞和基因治疗公司的影响尤为突出，也因此，通货膨胀环境和预期对CGT行业的发展不算友好。从国际市场总体情况来看，IPO在2021年创下纪录后几乎枯竭。也因此，风险投资成了2022年最大的单一投资来源，虽然相较2021年的峰值略有回落，但仍显示出较强的发展动力，显示出市场对科学突破，以及改变罕见病与流行病治疗范式的潜力抱有预期。 主要临床研究：2022年全球总计有2220项注册临床研究在进行中，其中43%临床研究项目在北美地区开展，38%在亚太地区，18%在欧盟地区；其中202项为Ⅲ期临床试验。所有开展的临床研究项目中，有超过100项的临床研究为基因编辑治疗。2022年当年新增的临床研究项目有254项，其中48%来源于亚太地区。58%的临床研究项目针对的适应证为常见病；60%聚焦肿瘤治疗，实体瘤和血液肿瘤呈现均分。 截至2022年12月31日，我国国内共有57款干细胞药物临床试验申请获得国家药品监督管理局药品审批中心（CDE）受理，其中43款获得临床试验默示许可，已经进入或即将进入临床试验阶段。共有106款免疫细胞药物临床试验申请获得CDE受理，其中39款获得临床试验默示许可，已经进入或即将进入临床试验阶段。 对于CGT行业的发展，2022年是创造了更多“第一”的一年。在罕见病方面，2022年是创纪录的一年（表12-86）。2022年7月，欧盟批复了第一个治疗罕见病芳香族L-氨基酸脱羧酶缺乏症的基因治疗药上市。2022年8月，欧盟再次批复了第一个治疗甲型血友病的基因治疗产品上市。下半年有2个基因治疗产品获批上市，一是乙型血友病的基因治疗产品同时在美国和欧盟获批上市，另一个是治疗早期活动性肾上腺脑白质营养不良的基因治疗产品在美国获批。这是以往从未发生过的监管情形，一年内批复超过1个治疗罕见病的新型基因治疗产品上市。还有一个值得关注的消息是，蓝鸟生物公司治疗β-地中海贫血的基因治疗产品于2019年在欧盟上市后，在2022年也获批进入美国市场（表12-87）。 表12-86   2022年新获批上市的基因治疗产品 表12-87   已上市产品2022年新增获批区域/新增适应证 美国FDA有望在2023年批复至少5个治疗罕见病的基因治疗药物上市，并且第一个CRISPR药物有望在2023年获批上市；第一个治疗实体瘤的细胞治疗产品将于2023年获批上市；第一个异基因通用型T细胞治疗将于2023年在美国上市；第一个治疗进行性假肥大性肌营养不良的药物也有望于2023年上市。2023年，中国也有望批复3个本土研发的CAR-T产品在中国境内上市。 ————未完待续————

​​ 自2017年首个基因修饰的细胞治疗（CAR-T）产品获批上市以来，近年不断有细胞治疗产品获批上市。虽然研究结果显示其临床疗效非凡，但却无法重现制药工业中的商业成功路径——“重磅炸弹”模式。并且在商业化阶段，临床试验阶段的良好疗效也并不稳定，有些患者会达到临床试验的治疗效果，有些治疗效果并不理想，其主要原因是活的细胞产品无法在合适的时间内用于合适的患者进行治疗。 CGT公司一直致力于开发这些能实现“一次性治愈”疾病的新疗法和创新药物，并能将这些具有临床治疗潜力的创新产品成功地推向市场，令更多的患者受益的同时实现商业上的成功，以激励更多的团队和资金投向CGT领域。 但与传统的药物相比，CGT产品的上市面临更严峻的挑战，CGT原材料人体化、生产过程个性化、终产品活性化的特性限制了CGT产品的使用半径，从而进一步约束了CGT产品改变患者治疗现状的潜力。目前，由于CGT产品的精准、靶向的特征，CGT公司存在“靶点丰富、单个生产量少”的需求，而且由于CGT产品的一次性治愈的特点，其单剂量治疗方式与当前需要长期多次治疗的临床现状、支付体系需要有个适应期，比如计费方式、交付体系等。 同时，患者要接受CGT治疗也面临着复杂的挑战，患者除了支付正常的治疗费用，还需要支付昂贵的旅途费用。由于CGT产品的个体化、活性化和货期短等特点，患者要接受CGT治疗，往往需要长途跋涉到较远的、能提供CGT治疗的医疗机构接受治疗，无法像传统药物治疗那样，就近进行处方治疗。为患者实施CGT治疗，要有训练有素的专业团队的支持，因此专业的治疗中心的建设和专业团队的配套，也是一笔不菲的投资。CGT治疗场所和专业团队的固定支出，现有的结算体系是无法覆盖的。对CGT公司来说，实现专业并及时地将CGT产品交付至治疗中心，还需应对CGT产品特有的供应链、生产制造和分销渠道的挑战。 CGT公司要实现CGT产品商业上的成功，需要重新规划其产品的上市路径和模式，必须抛弃那些支持传统药物成功上市的行之有效的方法和路径。因此，改变势在必行！  一、良好的上市规划 由于CGT产品特有的特性，我们不能依赖过去行之有效的新药上市的方法推出创新的CGT产品，上市推广之前，要做一定的准备工作，与潜在的相关方，如患者、医疗机构、医保机构等进行充分的沟通，了解CGT产品及其治疗过程的复杂性。 1、规划设置支持临床诊疗的CGT制备中心网络 传统的药物上市发布，通常只需考虑处方基数的分布。因此只要能处方的地方，如医院、社区等都是目标客户和销售渠道。但CGT的上市并非如此简单，需遵循能满足CGT产品复杂性要求的上市、交付路径，满足临床治疗需求，如支持多个治疗中心的区域制备中心（图1），或医疗机构“前店后厂”的方式（图2）等。 基于此，麦肯锡做过一项关于“CGT产品物理可及”的研究。报告显示，治疗机构与制备中心的距离直接影响着患者接受CGT治疗的可行性。因此需要合理的规划设置制备中心的位置，最大限度地集中患者，并配置专业的团队及标准的工作流程，高效、专业地交付CGT产品以实施临床治疗。 而一个运行良好的支持多个治疗中心的制备中心或“前店后厂”的模式，通常具备三个特征。一是治疗中心对于实施CGT治疗的意愿，包括临床团队和管理层要对CGT有良好的期待以及开放的的态度。二是CGT公司的实施能力，建立的制备中心能有效地满足治疗中心的临床需求，以及良好的成本效益。三是公司的生产设施与治疗中心的诊疗设施的协同配合，良好的运行，保障CGT临床治疗质量，患者受益。 2、构建良好的运营支持体系 完整地实施一个CGT治疗的流程非常复杂，蕴含着很多细节，都与临床治疗效果息息相关，需要良好的基础设施和运营流程以支持CGT的交付以及患者的治疗随访。因此，不仅需要提供基础信息的标准网站，公司还需要准备基于具体CGT产品类型、治疗适应症、治疗流程等个性化的咨讯文档，确保治疗中心团队熟悉总体情况，也保证患者充分知情了解CGT和相关的诊疗流程、注意事项，从心里上做好充足准备。 建立一个患者筛选流程和评估体系，识别合适的患者。建立CGT全生命周期数据平台（图3），收集CGT治疗真实世界数据（RWD），包括细胞生产过程的数据，临床诊断以及潜在患者服用的药物等，利用自然语言处理和临床诊疗记录的结合，可以有效筛选合适的患者，并优化诊疗方案，适配潜在患者的临床需求。 3、创新的支付方法 CGT为新型的治疗方法，革命性的治疗效果需要配套创新的支付方法，以提升患者的受益。目前，国际上针对具有一次性治愈效果的CGT产品有如下几种支付方式，可供借鉴和参考。 一）基于临床治疗效果的支付。预先支付部分治疗费用，在获得预期的治疗效果后，再支付剩余的治疗费用。 二）支付返还。这是一种对细胞公司的“负向”支付，如果未能在一定期限达到预期的治疗效果，细胞公司则须返还已收取的部分费用。 三）分期付款。依据固定的费用，在药物持续达到预期的临床治疗效果的前提下，执行分期支付。 当然，不同的支付方式均有其自身的风险和益处，在实际操作的过程中，需要细胞公司基于产品的特性和公司现状，包括合作伙伴，制定一个能实现患者和企业双方受益的支付方法，既保障患者的临床受益，又利于企业的发展。 二、上市成功的核心——CGT产品 CGT产品上市的成功关键还在于拟上市的CGT产品本身，能否满足临床中未被满足的临床治疗需求，是否安全有效，具有足够的研究证据其为即将开始的临床治疗提供证据支持。 1、重磅炸弹的秘诀——安全有效 如果缺乏一个有效的评价方法和指标，CGT产品的价值将无法展现。而真实世界证据是一个有效的工具，能通过患者的实际收益，通过展示一次性治愈药品对疾病发生发展轨迹的改变，从而获得特定疾病总治疗费用的有效降低。 真实世界证据可以量化分析具体适应证应用CGT产品治疗后的改变，比如患者的死亡率、发病率以及家庭疾病总负担等指标的改善，并能反应CGT的长期治疗效果。然而将患者的治疗病例转化为真实世界的证据，细胞公司的数字化基础就至关重要，识别每个患者的治疗效果的关键驱动因素，提取CGT与临床疾病、治疗效果之间的关系，用以训练机器学习算法。因此，CGT治疗的真实世界证据不仅支持临床诊疗，也能为企业制定支付方式提供有效数据支持。 2、优化供应链 鉴于CGT产品的原料人体化、生产个性化、产品活性化等特点，其交付供应链极不确定。因此，基于临床潜在需求的智能排产极为重要，建立基于临床应用场景的数字化动态需求预测平台，显示CGT全流程的状态信息和及时数据，能依据临床治疗需求，自体细胞治疗的原料（外周血等）的质量等准备生产，与临床患者准备及治疗等形成互动，并追踪患者的临床治疗效果。确保及时交付，实现临床个体化CGT产品的即需即有。数字化供应链平台也更容易实现自动化。 三、公司面的准备 为确保CGT成功上市，企业层面也应做好充分准备，不同潜在市场的上市策略，以及相应的计划和团队。 1、推演产品上市模式 CGT治疗实施的过程，患者、医疗机构和细胞公司等均面临着比传统疗法更为复杂的路径。要保障CGT产品的合格、按时交付，实现患者受益的目标，CGT公司可以在治疗中心配置一个现场协调员，衔接协调治疗中心临床医生、行政管理和患者之间的联系流程等。如果公司与多家治疗中心合作，可以增设一个治疗中心协调员，以确保患者能在不同的治疗中心间能无缝衔接地接受治疗。 […]

【刘沐芸博士在“2023年信息科技女性精英论坛：AI促进科技高质量发展”主题演讲实录。】 细胞与基因治疗，指的是细胞治疗，基因治疗以及基因修饰的细胞治疗、组织工程疗法等。这些治疗方法与当前我们所熟知的常见治疗方法有所不同，细胞与基因治疗着眼于疾病的根本原因，而不仅仅是症状的改善。最典型的就是，已经获批上市的Car-T，可以一次性治愈白血病。 目前国际上已批复了8个Car-T治疗产品来满足临床的治疗需求。该类治疗产品的获批，也和过去我们所熟知的医药行业审评审批规则不太一样。为了鼓励医药创新，监管部门一般会充分考虑先发团队/公司创新探索的回报激励，因此通常只批复一个产品上市，给先发团队/公司一个专利独占期。在此期间，获批上市的团队/企业通过放量生产，以其独有的疗效和安全性获取前期研发投入回报，也就是行业通常讲的“重磅炸弹”。 但CGT产品的审评审批原则却出现了不同，在确定了Car-T的安全性与有效性后，监管部门先后批复了6个Car-T产品治疗血液肿瘤，这是为什么呢？因为CGT产品的几个特点，无法通过其他药品的集中、放量生产来满足临床需求。一是原材料人体化，二是生产过程个性化，三是终产品活性化。这几个CGT产品自身固有的特征决定了CGT产品商业化的复杂性与新挑战。这也是为什么，能产生治愈性临床疗效的CGT行业，自2017年获批上市以来，始终没有形成一个“重磅炸弹”的原因。 不仅如此，如此革命性的产品不仅没有发生“以放量生产、尽快回收研发投入并产生收益”的常规现象，反而在临床中出现了大量短缺、供应不足的情况。传统生物医药行业产生“重磅炸弹”的驱动力主要在于产品的有效安全，因此创新投入主要集中在药物的开发阶段。但从CGT产品临床应用到目前，我们看到CGT形成“重磅炸弹”还需要新的驱动力加入——生产交付，以保障具有革命性临床疗效CGT产品的按时按需交付使用，因此创新投入应扩展至CGT生产方式的革新等。 目前临床应用的前沿CGT产品，受制于落后的生产方式。我们很难相信世界上最前沿、能一次性治愈某些恶性肿瘤的CGT产品的生产方式，仍然沿用的是70年代生物技术刚兴起时出现的设备、手工操作等。从这张图可以看出，最先进的细胞与基因治疗的生产制造，还严重依赖开放的设备、手工工艺，制备工程师穿着厚重的防护服坐在由生物安全柜“构成”的A级环境下进行操作。 这不仅暴露出CGT产品生产过程存在风险高，效率低的问题，也显示出其商业化进程中巨大的新挑战——难以规模化生产制造。因此，CGT至今仍然只是科学上的成功，还没有转化为商业上的成功，没有以工业自动化实现其高质量、大规模、低成本的量产。   其他行业的发展存在巨大的不同，以汽车行业为例，上个世纪50年代的汽车生产线，以及今天的汽车生产线的差别，从过去低效高成本，到现在，从模型设计到最终完成车辆，整个过程可在30秒内完成。 但对比同期，治病救人的生物医药行业和前沿的CGT治疗产品的生产方式，却没有质的改变，还是开放手工操作。为了扩大其产能，还是通过增加洁净空间、更多的制备工程师和更多的设备等来实现。 关于生物医药行业的数字化和智能化工作，2004年美国FDA发布了一项研究报告，其指出生物医药产品的生产制造处于低效、且成本高昂的状态。与其他行业相比，现代工程工艺设计原理、新的测量和控制技术及知识管理系统的引进率低。提高效率和质量保障的智能化数字化创新既没有被充分认识，也未被满足的巨大需求。但即便如此，2004年报告发布至今，生物医药领域的生产经济学仍是没有任何改变。 作为CGT产品封闭式、连续性、自动化生产的先驱，笔者对包括CGT在内的生物医药公司接受这种创新的缓慢速度感到惊讶：一个治病救人并在许多研究领域都走在前列的行业，为什么在生产运营方面却远远落后于其他普通商品行业的平均水平？ 直至革命性疗效的CGT产品出现供不应求的状况，行业发现，过去获利的舒适区已经不存在了，必须改变现状。行业发现，前沿的细胞与基因治疗应该采用与其疗效配套的先进生产方式，连续、无人智造和自学习。积累并优化细胞公司的工艺，生产不再枯燥，反而变得有趣，这是我们在深圳为一家细胞公司部署实施的新型细胞制剂的数字化、智能化产线的生产场景：过去生产是劳作，现在生产是学习、积累和成长。  AI在CGT产品生产的应用 在线连续监测这里有几个关键AI应用，细胞产品的生产过程中，细胞的生长状态观察，以确定细胞产品能在达到质量目标时进行收获。现状为，在生产过程中，操作人员需要暂停生产，定时将生长过程中的细胞取出，依靠操作员通过肉眼进行镜下观察。同时，依据SOP在既定的质控点进行取样，采用生物学的方法染色处理、观察等。目前行业中该类常用方法，均忽略了细胞生长的动态性和时空性，无法如实反映出活细胞药物的生长状态。因此，需要有匹配细胞活性特征、能实时反映细胞生长状态、并不损伤细胞的新工具和新方法。 赛动智造利用图像识别结合细胞形态特征的算法，开发了细胞图像获取技术与工具，实现实时捕获细胞的生长状态的功能，支持细胞产品连续性智能生产，指导活的CGT产品生产，收获满足质量属性的目标细胞。 赛动团队将具有某种特定临床治疗适应症的细胞进行标记处理，图像识别处理，进行特征提取，完成细胞重建，实现具有特定功能细胞生物学功能与其物理形态的特征关联，并建立“细胞尺寸、内部复杂程度与细胞质量”间的强关联。然后训练人工智能的“眼睛”，“教会”其如何在细胞培养过程中监测细胞生长状态，同时，打开了过去手工操作过程中细胞生长过程的“黑匣子”，实现了生产过程中的目标细胞生长状态的实时连续观察，并在细胞达到质量目标时发出收获指令。 赛动智造的研究成果也为CGT产业化发展中实现商业化生产的挑战提供了解决方案。2020年初，与客户达成共识，为客户提供了能够满足良好药品生产质量管理规范（GMP）的连续制造的智能化数字化产线，实现一种通用型细胞产品（间充质干细胞产品）的大规模、连续性生产，并以此工艺申报国际首个智能化数字化无人生产的干细胞治疗产品。 2021年底，客户又提出继续由我们设计和部署适用于诱导多能干细胞（iPSC）产品的连续性生产解决方案。该产品是客户产品管线中的主打产品，客户认为赛动智造的封闭式、连续性生产非常适合个体化细胞治疗产品的产能快速扩展以及多样本并行处理的需求。 赛动智造为客户设计部署的AI驱动的连续性智能化数字化产线，相较于客户当前使用的人工开放操作的批量生产方式来讲，采用赛动智造封闭式连续性智能产线，生产过程中关键原辅料的使用会非常集约高效，极大地降低关键试剂因批次生产量无法匹配试剂包装量而导致的浪费，并能依据客户产能的耗材实际消耗，统筹、规划耗材库存管理。 此外，封闭式、连续性产线的效率、灵活性、敏捷性和智能质量控制使得“技术密集、操作密集”的CGT生产得以在治疗中心实施，成为临床机构中心药房的延展，围绕患者需求就近开展“即采、即做、即用”，破解革命性疗效的细胞治疗与临床中大量无法满足的需求之间的矛盾，缓解临床医生面对患者“生与死”的决策压力。 为了尽快引入先进生产工艺改进当前医药行业落后的生产方式，2022年10月，中国的药监局发布了细胞产品的GMP规范，鼓励应用封闭式管路生产细胞产品，在D级环境中部署。2023年3月，美国白宫科技政策办公室以行政令的形式发布了《美国生物科技和生物制造的大胆目标》，在面向人类健康的章节中，专门提及“重点提升细胞治疗产品的产能和效率，扩大细胞治疗的普及性”；随后，美国FDA发布了AI参与药品生产评价指南的征询意见稿，鼓励将AI技术用于药品生产，提升工艺设计与放大效率，实现过程实时控制、过程监测和故障检测等以鼓励生物医药行业的生产革新。 赛动智造部署的AI驱动的CGT智能产线，将从如下几个方面，改变细胞治疗的生产交付范式。从细胞公司侧来看，实现生产端与应用端的联通，积累细胞生产与临床治疗相关的数据，形成企业知识库。从临床医疗侧来看，基于细胞标记物的表达与临床治疗效果的反馈关联，能不断优化临床治疗方案，提升临床治疗水平，实现精准治疗。从监管侧来看，数字孪生实现端到端的可视化，法规要求的双向追溯可视、透明，以数字技术实现了过程审查的客观性。 CGT从科学上的成功走向商业成功的过程，为我们开启了一条新发展道路，通过生产创新释放细胞治疗的全部潜能，实现病有良医，培育新的产业集群与经济高质量发展。技术创新、产业发展的本质是通过提升一国在新兴产业形成过程中科技竞争力，提升社会总体福祉，实现人类获益的终极目标。

（本文根据刘沐芸博士在2022年12月14日，第八届深圳国际生物医药产业高峰论坛粤港澳大湾区生命健康创新示范区分会场——细胞与基因产业发展论坛的演讲报告整理。） （一）CGT商业化的机遇 21世纪是细胞治疗的时代，这俨然成为共识。今天大家汇聚在此，成立产业联盟也是对CGT产业良好发展态势的研判。2022年4月Evaluate pharma研究报告中显示，到2030年，基于对年复合增长率预测，肿瘤治疗中的细胞治疗将是继小分子、抗体后的第三大治疗方法。 三年疫情，不仅改变了我们的工作、学习和生活方式，也为我们从业者提出了一个新的命题：如何更快速、高效、便宜地将CGT治疗从实验室研究转为现实中“救命药”，就是如何将科学上的成功尽快转为商业上的成功，形成产业培育和病有良医的新产品、新服务和新业态。 从科学的成功演变为商业的成功，最终形成规模经济。首先要应对的就是商业化过程中大规模生产的问题。首先来看看，细胞产品的特征“细胞产品原材料的人体化、终产品的活性化”，这为商业化生产提出新的技术需求，也孕育着产业机遇。 1.监管重点的调整。审评审批的重点从过去20%看CMC到当前的80%看CMC，为此我国监管部门于今年的10月份专门修订出台了针对细胞产品的GMP指南； 2.新的技术需求。比如，原材料的人体化需要高效地的筛选和分离方法及设备，将来源不一的组织样本尽可能均一到可以投料生产的原材料；终产品的活性化无法实现终端灭菌，意味着商业化生产需要更高效的防污染控制方法等；终产品的活性化意味着需要重构细胞产品的交付方式等。 也因此，CGT的商业化生产无法直接通过扩大产能实现经典经济学中的规模经济效应。由于CGT的小量、多批次的特征，CGT产品的商业化生产的规模生产提出了新的路径和需求，通常会有这两种路径： 1. scale-out模式，产能的扩大就是增加培养容器的数量； 2. Scale-up模式，就是尽可能地增加培养的容量。 尽管CGT治疗产品被赋予了治愈疾病的重大希望，但CGT产业一直有一个比较有意思的现象，最先进的细胞与基因治疗的生产制造，还严重依赖开放的设备、手工工艺等：在一个洁净室内，一个穿着防护服的人坐在生物安全柜旁边，进行手工操作。这种情景下，产能的扩大就是，增加更多的洁净空间、更多的生物安全柜、更多的操作人员等，但开放、手工的操作意味着低效与风险，手写的生产记录意味着过程控制和溯源难以实现。 （二）如何满足商业化需要的大规模生产需求呢？ 当前，CGT行业常用的生产设备和制造工艺基本都是源于上个世纪70年代和80年代，那时生物技术繁荣发展，发展了许多开放的、手工操作的设备和工艺。但对于高复杂、高动态的CGT生产，尤其是大规模的商业化生产阶段，开放的单个设备、手工操作、人工记录等，即便是最完备的质量管理体系也无法满足GMP对风险控制的基本要求。因此，在部署产线的时候，需要明确几个方面：对风险的容忍性，愿意为之支付的成本——建设成本和风险承担成本，以及对产线未来的增长预期。 为了迎接即将到来的细胞治疗时代，美国、欧盟的监管部门不约而同地定下目标，到2025年，每年要批复10—20个CGT产品上市，我国为了应对即将到来的细胞治疗时代，最近也修订发布了新版专门针对细胞治疗的GMP指南规范。整个细胞产品生产过程，是技术密集和人力操作密集的过程，因此存在较高的污染风险，存在可能失败的风险。 从新版GMP的细则中就可看出，细胞治疗是静脉用药，并且无法终端灭菌，因此对全过程的无菌要求非常严苛。如果继续沿用当前的开放式、手工操作，CGT产品的生产全过程中任何疏忽都可能发生“不合规”或“违规”，甚至会引发监管部门出具警告信。 从此次新版GMP调整来看，鉴于CGT产品的动态性、复杂性特征，其修订调整的细则，体现出监管部门对客观性的看重，希望审评审批的过程能从当前的审阅申报材料发展到共享研究数据，能同步查看与申报产品安全性、有效性和稳定性有关的研究信息，以提升客观性，减少人为误差。 此次新版GMP调整，对背景的洁净级别做了相应的调整，沿用当前的开放式人工操作，洁净级别由C提高到B。而采用封闭式、连续性、自动化的洁净级别则由C下调到D。而这个一增一减，就意味着巨大的成本差、风险等级差以及设施灵活性的差异。 基于这个考虑，新版的GMP中明确推荐应用封闭式管路、自动化衔接等减少操作接触点的生产方式，以控制风险。（三）基于新版GMP，最适合的生产方式为：封闭式、全自动、连续性生产。 依据当前的产业现状，我们总结了目前4种生产方式： 第一：B+A的隔间。也就是目前行业中常用的B+A的单间模式，在B级背景中，操作员坐在生物安全柜旁，手伸进去操作。开放、人工，一个房间一次只能操作一个批次的生产任务。更高的洁净级别，意味着更严格的更衣、清洁和环境监测等操作程序和更多的空间需求；适合小规模试验阶段，难以规模化；需要更大的空间面积，更多的操作人员，也意味着建设成本居高不下；高昂的运营成本，多隔间的设计，容易出现隔间中的设备、人员等的闲置。但即使闲置，也需要经常对环境、设备进行持续的维护、保养以保持其环境合格，性能稳定；风险的控制完全依赖于操作人员，全流程中任何一个环节的疏忽，都会导致不合规、违规甚至是污染事件出现。 第二：承担不同操作步骤的工作站。将全部的生产过程分解为不同操作环节或步骤，依据工作步骤和产能来设置工作站的数量和顺序。 隔离器+人工操作，这种生产方式的优点是，有利于独立工作站的利用效率，比如，当一个操作步骤例如细胞分离操作完成转移至下一个培养工作站后，下一批次的产品就可以进入细胞分离工作站开始新一轮的生产，降低闲置，提升工作站的使用轮次；操作人员通过隔离器上的手套进行操作，会影响操作的灵活性和精确性；成本高昂，细胞公司需要平衡前期大规模采用隔离器的建设成本、风险控制，以后后期的维护成本；隔离器通常需要依据客户的工艺和场地予以定制，因此灵活性相对较差。 第三：分离的单元操作。前两种的结合，手工开放+隔离器或单一功能的自动化设备，整个生产过程需要操作员在不同洁净级别中穿梭，人工开放的操作需要在B级背景下完成，有些步骤或在隔离器的工作站中完成，或交由承担特定操作步骤的自动化设备完成。分离的单元操作被认为是平衡第一个风险和第二个建设成本的一个权衡之举；但实际上，这种方案，前期节省的成本会在实际操作中的风险控制的难度和成本所抵消，以及适应法规更新时，需要支付更大的成本进行翻新、改造等。 第四，赛动智造解决方案。封闭式、连续性、自动化的CGT智造解决方案。 1965年，“电子”杂志推出了“专家展望未来”系列征文，英特尔的戈登摩尔提交了一个大胆的预测，声称计算能力每两年将提高一倍，同时成本下降，57年后的今天，我们手握的手机证明了摩尔定律的准确性。 就在2年前，我们也无法相信，可以实现赛动智造自主研发的CGT产品的封闭式、全自动、连续性的生产智造。现在，当我们在这里探讨细胞治疗从科学走向商业时，国家工程中心先进智造平台自主研发的全自动细胞智造产线已经实现了近80批次的细胞产品生产。因此，像摩尔定律一样，CGT行业也会出现指数级的增长。不过，激增的不是计算机能力，而是CGT先进智造的能力，而这也将为我们打开一条“CGT产品质量的提升，成本的下降，救命药可及性提升”的发展之路。 智能化、数字化的全流程智造平台能应对前述的大部分挑战，并可从根本上改变CGT产品的生产制造。我们的想法是，将CGT的整个生产过程整合进全封闭的产线中。 当然，全新生产方式面临最主要的挑战就是，生产管理者对这种封闭式、全自动、连续性智造系统的认知和接受，即便是我国的药监部门已经正式调整并发布了针对细胞药物的GMP指南，明确建议了采用封闭式、连续性、自动化的生产方式。但我们面对指南中提倡的新的生产制造方式，仍然认为“B+A模式下的手工、开放操作”更可靠。这是目前我们面临的最大挑战。 目前行业常用的开放、手工操作，配合B+A的洁净背景，在研究和临床试验的小规模生产的细胞处理还能应对，但商业化生产阶段，每年要供应成千上万名患者使用，因此更低洁净级别的封闭式、自动化更具有可行性。并且，CGT领域变化速度非常快，法规的更新频率也基本为3—5年，因此，留给企业选择一种合适当前并对未来发展保有灵活性的生产方式的时间非常有限。如果沿用目前的开放手工操作，商业化生产则需要增加大量的员工、占地面积，成本和管理的繁琐将会令人望而却步。如图中所述，大量熟练可用的劳动力的不足是商业生产面临的又一重大挑战。业界认为，应对商业化生产挑战的解决方案是，封闭式、自动化。 […]

深圳卫视《晚间报道》栏目邀请细胞产业关键共性技术国家工程研究中心主任、深圳科诺医学检验实验室创始人刘沐芸博士进行解读。

作者：刘沐芸 刘沐芸 细胞产业关键共性技术国家工程研究中心 主任 中国（深圳）综合开发研究院 特约研究员 《中华细胞与干细胞杂志》 副总编辑 近期，《PLOS ONE》发表了一篇研究文章，对比了生物医药企业在2010年和2019年的平均年权益回报率(Return on Equity，简写ROE)，研究发现，生物医药企业的平均年ROE分别为-53%和-18%。 同时，还有一个非常有意思的现象，尽管相较其他行业，生物医药的ROE表现一般，但生物医药行业却仍受到投资人的偏爱。截至2021年财年结束，生物医药行业的总市值为3万亿(Trillion)美金，而其他8个医疗保健行业市值总和为4万亿美金。依据Global Industry Classification Standard，其他8个医疗保健业包含：保健设备，医疗保健服务，医疗保健分销，医疗服务供应商，医疗保健设施，医疗技术，健康管理，科研设备和服务。 虽然，生物医药行业投资的风险与收益不成比例，但仍无法阻挡投资者热情。主要原因在于，投资生物医药行业的收益是无法用金钱加以计量，而是体现在巨大的社会效益方面。 通常，在投资领域有一个广为大家接受的投资原则，这就是风险收益平价，即：投资的预期收益应与风险对等。进入21世纪的第二个十年，风险偏好较低的投资人满足于美国债券1%的利率回报。其他希望获得高回报的投资者则会押注到加密货币。从理性人的角度，不会有人愿意投资一个预期收益与政府债券相当，但却有着加密货币一样风险的行业。 而从股本回报的角度来看，生物医药行业的投资行为确实有点儿不理性，与前述提到的其他医疗行业的平均ROE相比，生物医药是一个预期收益与风险不对称的行业。 一般，利润率通常是用于比较行业内投资吸引力的指标，因为同一个行业中的公司具有类似的将资产转为收入的能力。但如果要做跨行业的投资吸引力的比较分析时，一般不会用利润率，因为不同行业具有不同的资产利用率。比如，生物医药公司需要更大的设施投入和资产基础，才能获得与软件开发同样的收入级别。这里就有了一个产业机遇，如果有公司的产品能帮助生物医药公司提升资产利用率，将为供需形成双赢的局面。比如改变生物医药行业成本结构的全自动、封闭式、无人智造产线对生物医药行业的固定成本指数级降低，通过成本结构的改变以提升行业的资产利用率，增加生物医药行业的投资吸引力。 全自动细胞智造系统 因此，为了更好的横向比较行业间的投资吸引力，该篇研究选取了“股本回报率(Return on Equity)”作为行业间盈利能力比较的指标，以比较医疗板块中不同细分领域公司的盈利能力。 ROE是以净收入除以平均股东权益，并会出现在每年向证监会提交的年报中。之所以选择ROE作为横向比较盈利能力的指标，主要有3个方面的考量。1) 股东投资如何通过借款创造资产；2) 如何利用资产形成销售收入；3) 如何从销售中产生利润。显而易见，利润率只是其中之一。 研究发现，除了生物医药，医疗领域中其他8个行业领域的平均年ROE在-3%到14%之间， 高于生物医药行业的年平均ROE。 另外，通过分析ROE标准差发现，2010年与2019年间，生物医药行业的ROE标准差超过了40%，其他8个医疗领域的ROE标准差则为25%。ROE标准差越高，说明行业发展的不确定性就越高。这表明，除了ROE低，生物医药行业的风险却很高，这也背离了一般投资要遵循的风险回报平价原则。 再来看股票市场表现。通过与其他8个医疗行业股票市场表现对比，生物医药行业在研究期表现出2个“最”，一是最低的买入并持有收益中位数，另一是最高的特殊股票回报波动中位数。买入并持有收益是公司股票投资实现收益的衡量指标，而特殊股票收益波动率则是投资风险的衡量指标，表明生物医药行业的投资是一个收益低但风险高的产业领域。 […]

作者：刘沐芸 刘沐芸 细胞产业关键共性技术国家工程研究中心 主任 中国（深圳）综合开发研究院 特约研究员 《中华细胞与干细胞杂志》 副总编辑 虽然Car-T治疗血液肿瘤非常有效，但临床中，有些患者不久就会复发。因此，科学家对淋巴瘤治疗后复发的患者展开了研究，发现超过一半的淋巴瘤患者治疗后会复发的原因，与Car-T产品的生产有关。斯坦福和哈佛大学2个团队分别开展了独立研究，从生产过程入手，找到了共同的原因，文章发表在今年9月的《Cell》杂志上。 细胞公司从患者外周血中提取T细胞，在生产车间为其装配嵌合抗原受体（CAR），从而高度激活T细胞，使其能够识别并摧毁癌细胞。生产过程中，不同类型的T细胞都能装上并携带上CAR，比如T细胞不同的亚型，辅助T细胞和杀伤T细胞等都能被装上CAR。2个团队研究的目标都是想了解，为什么回输Car-T后，有的患者疗效非常稳定，而有的患者会很快复发？这两类患者回输的Car-T有什么不同吗？ CAR-T细胞疗法作用机制 这时，计算生物学就发挥了作用。哈佛大学团队分别对回输前的Car-T细胞进行了研究，然后回输到患者体内，再从同一个患者身上取得血样以观察输入后的Car-T细胞，通过对单个Car-T细胞中的所有RNA进行测序，以了解Car-T细胞的外观形态和行为。斯坦福团队同样也对回输前和输入患者体内后的Car-T进行了观察分析，通过研究单个细胞中的蛋白质的组合来分析这些细胞。结果2个团队都发现了意想不到的事情。 哈佛大学团队发现，接受Car-T治疗的患者中输入的Car-T产品，有一部分是调节性T细胞（Treg细胞），这一发现引起了研究团队的兴趣。通常，在正常的血液中，Tregs就如同是一个T细胞的安全开关，在人体内四处游走，发现并破坏其他感染或疾病细胞。 Tregs细胞是T细胞含量很小但很活跃的亚型类别，通常，Tregs会聚集在杀伤性T细胞的周围，以预防杀伤性T细胞过度活跃引发自身免疫性反应。其主要工作就是预防人体免疫系统攻击人体自身，具有很强的抑制性，以抑制正常免疫反应中的效应T细胞。 因此，2个团队不约而同地假设，是否Car-Treg细胞抑制了Car-T细胞，导致Car-T无法杀灭癌细胞，患者复发。研究发现，相较于治疗效果一般的患者，Car-T治疗效果好的患者血液中的Car-Treg细胞非常地少——不到2%，而没有反应的患者中的Car-Treg细胞则到了5-6%。同时也发现，Car-Tregs含量高的患者，其发生的副反应也轻，但同时治疗效果也一般，这就是一个悖论。研究发现也证明了假设的正确性。 CAR-TReg与淋巴瘤患者抗CD19 CAR-T细胞治疗效果相关 通过对给患者回输之前的Car- T产品进行测序分析，也发现同样的现象。分装在输液袋内的Car-T产品中，Car-Treg细胞含量越低，患者的治疗效果越好；Car-T产品中的Car-Treg细胞含量越高，患者的治疗效果越差。 为了进一步证明，Car- Treg细胞是否就是直接影响患者治疗效果的“罪魁祸首”，研究团队在动物模型上进行验证。一袋产品中混了95%的传统的T细胞+5%的Car-Tregs，对照组则是，95%的传统Car-T与正常T细胞相混合。结果证明，终产品中只要有5%的Car-Treg就足够引发患者治疗无效，肿瘤复发。 导致Car-T产品中出现Car-Treg细胞的可能是导致Car-T治疗失败的原因，可能有如下几种：一是患者的个体微环境生理差异，一个是肿瘤微环境的生理差异，再一个就是Car-T生产的原因。 两个独立团队研究揭示其主要原因，还是存在于生产中的过程控制，分选T细胞时的纯度不够，混入了正常的Treg细胞，并且与T细胞一样都被装上了Car。主要是一个分选后的过程控制，无法有效地将Treg细胞组分从T细胞中分离出来；然后，在终产品放行检测时，缺乏有效区分“装配好Car的细胞是Car-T细胞，还是Car-Treg细胞”的方法和工具。 CAR-TReg细胞和CD8 CAR-T细胞扩增呈负相关 虽然研究发现了生产与过程控制会导致Car-T产品中会混有Car-Treg细胞，并对临床治疗效果产生影响，导致患者复发。但估计这个研究发现不会对现有已经上市的Car-T产品的临床现状有所改变，因为已经获批上市的产品要做工艺修改，或增加过程控制检测，就需要开展新的临床研究项目，而这是一个漫长而昂贵的过程。 但对于新的Car-T产品研发公司，这是一个必须要克服的生产工艺和质量控制障碍，在分选的过程需要增加质控点和检测以有效分选出去除了Treg细胞的T细胞，而不是含有5%或以上的Treg细胞的T细胞；终产品放行检测时，则需要重新调整放行的检测方法和放行标准，以表明其是Car-T细胞，而不是含有Car-Tregs的Car-T产品。 Car-T产品自2017年在美国获批上市以来，目前已经是全球研究最多、注册申报公司最多的一种畅销的个体化细胞治疗产品。但对于Car-T产品临床副反应、或临床治疗效果不佳的研究比较少。至今印象较深的关于Car-T副反应研究的文章，是2018年，Carl June在“自然医学”杂志发表的一篇“Car-T耐药导致一名白血病复发并死亡”的个案报导，揭示了生产过程中，也是分选过程中残留了B细胞，以至于Car-T的终产品中混了一些Car-B细胞，因此导致治疗无效并出现耐药。然后就是这次同时发表的2个团队独立开展的回答“为什么Car-T会无效”的研究。 今天，我们有如此之多的研究经费，社会资本和基金都用于Car-T的开发，使得Car-T在获批上市短短的5年之间，就从创新药变成了普药，如同曾经的PD1和PDL1一样，但这个领域中，有挑战的地方还是有挑战。比如，虽然Car-T的疗效如此好，但并不是人人用得上——大规模批量生产的问题几乎无人关注，以至于美国出现了需要“患者抓阄”的方式决定“谁先谁后”的生产排期；也并不是人人用得起——单人单批次的手工生产方式不仅生产繁琐，成本必然高居不下，也必然导致产品质量的不均一，也就是本文所说的有的患者有效，有的患者不仅没效还很快复发等等，这些问题的研究探索与创新创业等都鲜能引起行业的重视和资本的青睐。 虽然目前，已有多个Car-T产品获批上市，并且现有的管线不断重复，但Car-T需要回答的问题以及需要得到重视和投入的地方，远不止管线研发。例如，如何突破当前“一个批次只为一个患者治疗”的生产瓶颈，实现个体化药物的“连续性、封闭式、大规模”的生产制造？如何通过临床治疗效果的反馈高效地优化工艺以提升已上市Car-T产品的临床疗效、过程控制的问题等等，比如本文提到的“安全性好，但疗效就差”的悖论问题，比如2018年Carl June发现的耐药性问题等等，这些都值得我们关注。从今年的诺贝尔生理学/医学奖以及化学奖的选择来看，成功的路上并不是“挤在一个众所周知”的领域和赛道，另辟蹊径但对行业具有奠基性作用的“冷门”也值得关注，不仅能出成果而且可能更容易问鼎诺奖。还有一个好处就是，冷门通往成功的路上也不拥挤，但需要耐心和眼光。 

作者：刘沐芸 刘沐芸 细胞产业关键共性技术国家工程研究中心 主任 中国（深圳）综合开发研究院 特约研究员 《中华细胞与干细胞杂志》 副总编辑 2022年10月5日，诺贝尔化学奖授予了斯坦福大学的Carolyn R. Bertozzi和哥本哈根大学的Morten Meldal、加州霍亚斯克里普斯研究所的K. Barry Sharpless三人共享，因为发明了生物正交化学和点击化学，并用于药物研发和疾病研究领域。 点击化学（Click Chemistry）顾名思义，就是“点击”一下，分子就会结合在一起。今年的化学奖就是奖励了将复杂的过程简单化的研究成果。Sharpless和Meldal为功能形式的化学——点击化学奠定了基础，分子“积木块”快速而有效地结合在一起。Bertozzi将点击化学用到了一个新的领域，在生物体中使用。 2000年时，Sharpless提出点击化学的概念，这是一种简单而可靠的化学形式，在这中化学中，反应快速发生，并避免了不必要的副产品。随后，Meldal和Sharpless分别独立研究发现了今年的诺奖成果——点击反应，可以相对容易地链接2个分子。 Bertozzi由于对研究细胞表面的聚糖分子感兴趣，几年后，开发出一种不需要铜催化剂的新方法，科学家可以在不干扰生物体正常功能的情况下进行反应，反应可以在细胞内发生，实现聚糖可视化，称之为生物正交化学反应。科学家可以在不干扰细胞功能的情况下，利用点击化学绘制出细胞表面的复杂糖基聚合物聚糖，这种方法目前正用于改进癌症药物的靶向性。 Bertozzi将点击化学提升到一个新高度，为我们提供了理解和操作糖的新工具，不仅能在试管中完成，而且可以在活细胞内完成。这个工具为我们理解细胞之间及细胞与环境之间如何相互作用开辟了新途径，并为干预肿瘤、感染等疾病提供了新方法。属于开创性研究，也为人类带来福祉。 Bertozzi花了大量的时间设计方法以研究难以捉摸但却至关重要的糖衣分子。20多年以来，她在糖科学和生物正交化学方面的远见得到了许多奖项的认可，1999年的麦克阿瑟基金会“天才奖”，2005年成为国家科学院会员（相当于中国科学院院士），2022年获得Wolf奖等。这符合了前述的诺奖特征：开创性科学发现，获得风向标奖项的加持和时间检验。 相关阅读： >> 2022诺贝尔奖大预测 也因此今年化学奖的分配方案是，开创性地将点击化学用于生物体研究的Bertozzi获得奖金一半，另外两位科学家因为发现点击化学而共享另一半。 诺奖成果的应用价值 点击化学目前广泛用于药物研究和递送，DNA测序，功能材料，以及生物过程研究等，能帮助我们更好地理解疾病和治疗药物的研究。重要的是，在患者体内完成化学反应，可以确保药物达到目标地方，而不是错误的地方。因此，对实施个性化治疗非常重要，可以让科学家瞄准特定的细胞和细胞内的特定分子。 按照Sharpless的设想，点击化学将具有比世界上大多数化学方法更广泛的影响，并且其影响力会超越化学这一专业领域，会在更广泛的领域产生影响，革新范式。 Bertozzi在糖科学和生物正交化学方面的研究成果催生了许多生物技术初创公司，其中就有专注于降解之前“没有成药性”的细胞外蛋白标靶的Lycia Therapeutics, 和后来被Catalent收购的Redwood Bioscience公司等，属于科研和创业“两不误”的小能手。 诺奖成果：将复杂的过程简单化 点击化学，就是组合分子中的一半，能在不受环境干扰的情况下，准确地找到另一半，并与之发生化学反应。 […]

作者：刘沐芸 刘沐芸 细胞产业关键共性技术国家工程研究中心 主任 中国（深圳）综合开发研究院 特约研究员 《中华细胞与干细胞杂志》 副总编辑 2022年10月3日，德国马克斯.普朗克进化人类学研究所所长Svante Pääbo，由于其利用基因测序技术在人类进化史研究中取得的突破性研究成果，接到了来自斯德哥尔摩的电话，也是2022年度首个公布的诺贝尔奖项获得者。出身于斯德哥尔摩的Svante Pääbo在接到来自家乡的电话时，起初还以为是实验室同事精心策划的“恶作剧”。 Svante Pääbo开创性地将现代基因测序技术应用于考古研究，研究了人类进化的同时，开创了一门新学科——古基因组学，并创立了马克斯.普朗克进化人类学研究所。 延续上一篇“2022年诺奖预测”，Svante Pääbo是文章中提及的“开创基因时代的科学家”，将现代的基因测序技术应用到传统的考古研究中，对古人类基因进行了数据化分析与解读。依据诺贝尔科学奖的评审标准，这属于改变研究范式的科学发现，同时造福人类：利用现代测序工具，Pääbo通过对比现代人类与灭绝古人类之间的基因差异，揭示了人类之所以是独一无二的物种的研究基础，属于开创性研究。其开创性主要体现在2方面： 新的提取技术 从有记录以来最古老的人类DNA中——来自西班牙43万年前的古人类，提取并分离出超过300万个碱基对，为分析尼安德特人对现代人类DNA的影响奠定基础，革新了人们理解远古时代的方式。 新的分析方法 这些古人类的DNA由于年代久远，经受数千年的环境暴露、日晒雨淋等必然受损，会被微生物、细菌或人类的基因序列“污染”，Pääbo团队开发了一种新的测序技术，很好的去除“DNA污染”对样本的影响，对这些年代久远的基因组进行测序分析，并发现，欧洲或亚洲后裔的现代人类的基因组中有1-4%可以追溯到尼安德特人。 获奖成果：2010年（诺奖平均获奖时间为10-20年），Pääbo的研究发现，现代人类在基因上也并不是完全不同。Pääbo应用基因测序技术对40000+年前的骨骼进行了基因信息的提取和“阅读”，这在一般人看来是不可能完成的任务。因为古老的遗传物质，通常会因为年代的久远出现严重的微生物降解、污染等，Svante Pääbo团队发明了一种新方法对尼安德特人的遗传物质进行测序，发现了一种以前不为人所知的古人类——丹尼索瓦人，为古人类研究“绘制”了一幅人类进化图谱，这些已经灭绝的人类近亲的基因是如何遗传给现代人类的。 2008年在西伯利亚南部的丹尼索瓦洞穴中，发现了一块4万年前的指骨碎片，这块骨头中保存着异常完好的DNA，佩博团队正是通过对这块骨头的基因测序，发现了丹尼索瓦人。Thilo Parg / Wikimedia Commons，License: CC BY-SA 3.0 事实上，智人、尼安德特人和丹尼索瓦人之间曾经发生过杂交，这些杂交印迹在今天人类的基因组中还有迹可循。比如抗击入侵的病毒和细菌的重要的免疫基因，就是3个来自尼安德特人的基因，TLR1、TLR6和TLR10，同时也容易引发过敏；拥有尼安德特人基因（染色体3上的一组基因）的群体更容易出现严重的Covid-19症状；还有，藏族人之所以具有适应高海拔地区生存的能力，是因为携带了来自丹尼索瓦人的EPAS1基因等。这表明研究古人类基因也是一项造福人类的科学发现。 诺奖得主Svante Pääbo的成长历程 开创性研究源自“强烈的好奇心”：Pääbo对古基因的兴趣源于少年一次与母亲一起到埃及的度假经历，激发了对古埃及的想象力与对古基因的研究兴趣，后在Uppsala大学期间，同时选择了埃及学和医学，并获得免疫学博士。 […]

作者：刘沐芸 刘沐芸 细胞产业关键共性技术国家工程研究中心 主任 中国（深圳）综合开发研究院 特约研究员 《中华细胞与干细胞杂志》 副总编辑 又到了一年一度诺奖预测与公布周，谁会接到来自斯德哥尔摩的电话呢？依据诺奖的评选与公布的规则，2022年度的诺贝尔生理/医学奖将于今年国庆假期的3号公布，物理学奖将于4号公布，化学奖将于5号公布。由于诺贝尔奖评选机制的“秘密性”，其提名和投票的结果要保密50年才能公开，让每年的诺奖预测具有挑战性，也因此，越是临近颁奖，诺奖预测也就进入如火如荼的阶段。 依据前期的公众民意调查、其他科学奖获奖者的统计分析、以及研究文献的引用率等数据的综合分析显示，如下研究成果和科学家有可能入围2022年的诺贝尔奖： 阐明细胞如何产生能量的科学家； 发现细菌化学对话机制的科学家； 开启基因时代的科学家； 以及研究mRNA疫苗对抗Covid-19的科学家。 为了让预测本身显得不那么“玄学”，顺带些科学性，同时能为疫情后的第三个诺奖颁奖周增加一点儿趣味性，我也乐此不疲。 主要研究论文的同行引用率 曾有人通过分析“引文桂冠”，准确地预测了2002年后的64位获奖者。 按照这个指标，今年的医学奖可能会颁给研究“不同类型的畸形蛋白聚集于不同类型的细胞中，能引发一些如帕金森、ALS和额颞叶痴呆等神经系统疾病”的科学家，如宾大的Man-Yee Lee在2006年发表了研究成果，至今已被引用了4000+次，随后日本东京都医学研究所（Tokyo Metropolitan Institute of Medical Science）的Masato Hasegawa也发表同一领域的研究成果，该研究也获得了较高的引用次数。这种同期独立研究获得的相近的科学发现在科学研究中非常普遍，因此先发文章者的引用率会比后发者要高，先发者更高的引用率可以看作是对创新开拓者承担“创新负担”的一种回报和激励。正是由于两位科学家的研究成果，畸形蛋白导致的神经系统疾病治疗的研究取得了较大的进展。 符合上述标准的还有2位研究“疾病遗传基础”并获得重大科学发现的科学家，一位是华盛顿大学的Mary-Claire King，揭示了BRCA基因突变在乳腺癌和卵巢癌中的作用，并彻底改变肿瘤筛查；另一位是，哈佛医学院的Stuart Orkin，发现了不同类型的地中海贫血的基因变化，为遗传性血液疾病带来了改变治疗范式的新方法——基因治疗。 专业周期 评审委员会评选获奖者时，会呈现一定的专业选择的周期性，比如神经科学，癌症科学，或传染性疾病研究等获奖周期差不多是10年一个轮转，医学奖也是如此，会在基础分子生物学和治疗方法/药物研究之间选择，并呈现周期性。 在过去10年间，医学奖更多的给予了基础研究领域的科学家，如2013年的细胞内运输，2016年的细胞自噬，2017年的控制昼夜节律的基因时钟，2019年的细胞对氧气供应的感知和适应，以及去年的细胞如何感知温度和触觉。仅有2015年，2018年和 2020年的奖项授予了临床研究领域，2015年：蛔虫和疟疾治疗，2018年：肿瘤免疫治疗，2020年：丙肝治疗。 […]