作者：刘沐芸 刘沐芸 细胞产业关键共性技术国家工程研究中心 主任 中国（深圳）综合开发研究院 特约研究员 《中华细胞与干细胞杂志》 副总编辑 近期，《PLOS ONE》发表了一篇研究文章，对比了生物医药企业在2010年和2019年的平均年权益回报率(Return on Equity，简写ROE)，研究发现，生物医药企业的平均年ROE分别为-53%和-18%。 同时，还有一个非常有意思的现象，尽管相较其他行业，生物医药的ROE表现一般，但生物医药行业却仍受到投资人的偏爱。截至2021年财年结束，生物医药行业的总市值为3万亿(Trillion)美金，而其他8个医疗保健行业市值总和为4万亿美金。依据Global Industry Classification Standard，其他8个医疗保健业包含：保健设备，医疗保健服务，医疗保健分销，医疗服务供应商，医疗保健设施，医疗技术，健康管理，科研设备和服务。 虽然，生物医药行业投资的风险与收益不成比例，但仍无法阻挡投资者热情。主要原因在于，投资生物医药行业的收益是无法用金钱加以计量，而是体现在巨大的社会效益方面。 通常，在投资领域有一个广为大家接受的投资原则，这就是风险收益平价，即：投资的预期收益应与风险对等。进入21世纪的第二个十年，风险偏好较低的投资人满足于美国债券1%的利率回报。其他希望获得高回报的投资者则会押注到加密货币。从理性人的角度，不会有人愿意投资一个预期收益与政府债券相当，但却有着加密货币一样风险的行业。 而从股本回报的角度来看，生物医药行业的投资行为确实有点儿不理性，与前述提到的其他医疗行业的平均ROE相比，生物医药是一个预期收益与风险不对称的行业。 一般，利润率通常是用于比较行业内投资吸引力的指标，因为同一个行业中的公司具有类似的将资产转为收入的能力。但如果要做跨行业的投资吸引力的比较分析时，一般不会用利润率，因为不同行业具有不同的资产利用率。比如，生物医药公司需要更大的设施投入和资产基础，才能获得与软件开发同样的收入级别。这里就有了一个产业机遇，如果有公司的产品能帮助生物医药公司提升资产利用率，将为供需形成双赢的局面。比如改变生物医药行业成本结构的全自动、封闭式、无人智造产线对生物医药行业的固定成本指数级降低，通过成本结构的改变以提升行业的资产利用率，增加生物医药行业的投资吸引力。 全自动细胞智造系统 因此，为了更好的横向比较行业间的投资吸引力，该篇研究选取了“股本回报率(Return on Equity)”作为行业间盈利能力比较的指标，以比较医疗板块中不同细分领域公司的盈利能力。 ROE是以净收入除以平均股东权益，并会出现在每年向证监会提交的年报中。之所以选择ROE作为横向比较盈利能力的指标，主要有3个方面的考量。1) 股东投资如何通过借款创造资产；2) 如何利用资产形成销售收入；3) 如何从销售中产生利润。显而易见，利润率只是其中之一。 研究发现，除了生物医药，医疗领域中其他8个行业领域的平均年ROE在-3%到14%之间， 高于生物医药行业的年平均ROE。 另外，通过分析ROE标准差发现，2010年与2019年间，生物医药行业的ROE标准差超过了40%，其他8个医疗领域的ROE标准差则为25%。ROE标准差越高，说明行业发展的不确定性就越高。这表明，除了ROE低，生物医药行业的风险却很高，这也背离了一般投资要遵循的风险回报平价原则。 再来看股票市场表现。通过与其他8个医疗行业股票市场表现对比，生物医药行业在研究期表现出2个“最”，一是最低的买入并持有收益中位数，另一是最高的特殊股票回报波动中位数。买入并持有收益是公司股票投资实现收益的衡量指标，而特殊股票收益波动率则是投资风险的衡量指标，表明生物医药行业的投资是一个收益低但风险高的产业领域。 […]

深圳卫视《晚间报道》栏目邀请细胞产业关键共性技术国家工程研究中心主任、深圳科诺医学检验实验室创始人刘沐芸博士进行解读。

（本文根据刘沐芸博士在2022年12月14日，第八届深圳国际生物医药产业高峰论坛粤港澳大湾区生命健康创新示范区分会场——细胞与基因产业发展论坛的演讲报告整理。） （一）CGT商业化的机遇 21世纪是细胞治疗的时代，这俨然成为共识。今天大家汇聚在此，成立产业联盟也是对CGT产业良好发展态势的研判。2022年4月Evaluate pharma研究报告中显示，到2030年，基于对年复合增长率预测，肿瘤治疗中的细胞治疗将是继小分子、抗体后的第三大治疗方法。 三年疫情，不仅改变了我们的工作、学习和生活方式，也为我们从业者提出了一个新的命题：如何更快速、高效、便宜地将CGT治疗从实验室研究转为现实中“救命药”，就是如何将科学上的成功尽快转为商业上的成功，形成产业培育和病有良医的新产品、新服务和新业态。 从科学的成功演变为商业的成功，最终形成规模经济。首先要应对的就是商业化过程中大规模生产的问题。首先来看看，细胞产品的特征“细胞产品原材料的人体化、终产品的活性化”，这为商业化生产提出新的技术需求，也孕育着产业机遇。 1.监管重点的调整。审评审批的重点从过去20%看CMC到当前的80%看CMC，为此我国监管部门于今年的10月份专门修订出台了针对细胞产品的GMP指南； 2.新的技术需求。比如，原材料的人体化需要高效地的筛选和分离方法及设备，将来源不一的组织样本尽可能均一到可以投料生产的原材料；终产品的活性化无法实现终端灭菌，意味着商业化生产需要更高效的防污染控制方法等；终产品的活性化意味着需要重构细胞产品的交付方式等。 也因此，CGT的商业化生产无法直接通过扩大产能实现经典经济学中的规模经济效应。由于CGT的小量、多批次的特征，CGT产品的商业化生产的规模生产提出了新的路径和需求，通常会有这两种路径： 1. scale-out模式，产能的扩大就是增加培养容器的数量； 2. Scale-up模式，就是尽可能地增加培养的容量。 尽管CGT治疗产品被赋予了治愈疾病的重大希望，但CGT产业一直有一个比较有意思的现象，最先进的细胞与基因治疗的生产制造，还严重依赖开放的设备、手工工艺等：在一个洁净室内，一个穿着防护服的人坐在生物安全柜旁边，进行手工操作。这种情景下，产能的扩大就是，增加更多的洁净空间、更多的生物安全柜、更多的操作人员等，但开放、手工的操作意味着低效与风险，手写的生产记录意味着过程控制和溯源难以实现。 （二）如何满足商业化需要的大规模生产需求呢？ 当前，CGT行业常用的生产设备和制造工艺基本都是源于上个世纪70年代和80年代，那时生物技术繁荣发展，发展了许多开放的、手工操作的设备和工艺。但对于高复杂、高动态的CGT生产，尤其是大规模的商业化生产阶段，开放的单个设备、手工操作、人工记录等，即便是最完备的质量管理体系也无法满足GMP对风险控制的基本要求。因此，在部署产线的时候，需要明确几个方面：对风险的容忍性，愿意为之支付的成本——建设成本和风险承担成本，以及对产线未来的增长预期。 为了迎接即将到来的细胞治疗时代，美国、欧盟的监管部门不约而同地定下目标，到2025年，每年要批复10—20个CGT产品上市，我国为了应对即将到来的细胞治疗时代，最近也修订发布了新版专门针对细胞治疗的GMP指南规范。整个细胞产品生产过程，是技术密集和人力操作密集的过程，因此存在较高的污染风险，存在可能失败的风险。 从新版GMP的细则中就可看出，细胞治疗是静脉用药，并且无法终端灭菌，因此对全过程的无菌要求非常严苛。如果继续沿用当前的开放式、手工操作，CGT产品的生产全过程中任何疏忽都可能发生“不合规”或“违规”，甚至会引发监管部门出具警告信。 从此次新版GMP调整来看，鉴于CGT产品的动态性、复杂性特征，其修订调整的细则，体现出监管部门对客观性的看重，希望审评审批的过程能从当前的审阅申报材料发展到共享研究数据，能同步查看与申报产品安全性、有效性和稳定性有关的研究信息，以提升客观性，减少人为误差。 此次新版GMP调整，对背景的洁净级别做了相应的调整，沿用当前的开放式人工操作，洁净级别由C提高到B。而采用封闭式、连续性、自动化的洁净级别则由C下调到D。而这个一增一减，就意味着巨大的成本差、风险等级差以及设施灵活性的差异。 基于这个考虑，新版的GMP中明确推荐应用封闭式管路、自动化衔接等减少操作接触点的生产方式，以控制风险。（三）基于新版GMP，最适合的生产方式为：封闭式、全自动、连续性生产。 依据当前的产业现状，我们总结了目前4种生产方式： 第一：B+A的隔间。也就是目前行业中常用的B+A的单间模式，在B级背景中，操作员坐在生物安全柜旁，手伸进去操作。开放、人工，一个房间一次只能操作一个批次的生产任务。更高的洁净级别，意味着更严格的更衣、清洁和环境监测等操作程序和更多的空间需求；适合小规模试验阶段，难以规模化；需要更大的空间面积，更多的操作人员，也意味着建设成本居高不下；高昂的运营成本，多隔间的设计，容易出现隔间中的设备、人员等的闲置。但即使闲置，也需要经常对环境、设备进行持续的维护、保养以保持其环境合格，性能稳定；风险的控制完全依赖于操作人员，全流程中任何一个环节的疏忽，都会导致不合规、违规甚至是污染事件出现。 第二：承担不同操作步骤的工作站。将全部的生产过程分解为不同操作环节或步骤，依据工作步骤和产能来设置工作站的数量和顺序。 隔离器+人工操作，这种生产方式的优点是，有利于独立工作站的利用效率，比如，当一个操作步骤例如细胞分离操作完成转移至下一个培养工作站后，下一批次的产品就可以进入细胞分离工作站开始新一轮的生产，降低闲置，提升工作站的使用轮次；操作人员通过隔离器上的手套进行操作，会影响操作的灵活性和精确性；成本高昂，细胞公司需要平衡前期大规模采用隔离器的建设成本、风险控制，以后后期的维护成本；隔离器通常需要依据客户的工艺和场地予以定制，因此灵活性相对较差。 第三：分离的单元操作。前两种的结合，手工开放+隔离器或单一功能的自动化设备，整个生产过程需要操作员在不同洁净级别中穿梭，人工开放的操作需要在B级背景下完成，有些步骤或在隔离器的工作站中完成，或交由承担特定操作步骤的自动化设备完成。分离的单元操作被认为是平衡第一个风险和第二个建设成本的一个权衡之举；但实际上，这种方案，前期节省的成本会在实际操作中的风险控制的难度和成本所抵消，以及适应法规更新时，需要支付更大的成本进行翻新、改造等。 第四，赛动智造解决方案。封闭式、连续性、自动化的CGT智造解决方案。 1965年，“电子”杂志推出了“专家展望未来”系列征文，英特尔的戈登摩尔提交了一个大胆的预测，声称计算能力每两年将提高一倍，同时成本下降，57年后的今天，我们手握的手机证明了摩尔定律的准确性。 就在2年前，我们也无法相信，可以实现赛动智造自主研发的CGT产品的封闭式、全自动、连续性的生产智造。现在，当我们在这里探讨细胞治疗从科学走向商业时，国家工程中心先进智造平台自主研发的全自动细胞智造产线已经实现了近80批次的细胞产品生产。因此，像摩尔定律一样，CGT行业也会出现指数级的增长。不过，激增的不是计算机能力，而是CGT先进智造的能力，而这也将为我们打开一条“CGT产品质量的提升，成本的下降，救命药可及性提升”的发展之路。 智能化、数字化的全流程智造平台能应对前述的大部分挑战，并可从根本上改变CGT产品的生产制造。我们的想法是，将CGT的整个生产过程整合进全封闭的产线中。 当然，全新生产方式面临最主要的挑战就是，生产管理者对这种封闭式、全自动、连续性智造系统的认知和接受，即便是我国的药监部门已经正式调整并发布了针对细胞药物的GMP指南，明确建议了采用封闭式、连续性、自动化的生产方式。但我们面对指南中提倡的新的生产制造方式，仍然认为“B+A模式下的手工、开放操作”更可靠。这是目前我们面临的最大挑战。 目前行业常用的开放、手工操作，配合B+A的洁净背景，在研究和临床试验的小规模生产的细胞处理还能应对，但商业化生产阶段，每年要供应成千上万名患者使用，因此更低洁净级别的封闭式、自动化更具有可行性。并且，CGT领域变化速度非常快，法规的更新频率也基本为3—5年，因此，留给企业选择一种合适当前并对未来发展保有灵活性的生产方式的时间非常有限。如果沿用目前的开放手工操作，商业化生产则需要增加大量的员工、占地面积，成本和管理的繁琐将会令人望而却步。如图中所述，大量熟练可用的劳动力的不足是商业生产面临的又一重大挑战。业界认为，应对商业化生产挑战的解决方案是，封闭式、自动化。 […]