​​ 自2017年首个基因修饰的细胞治疗（CAR-T）产品获批上市以来，近年不断有细胞治疗产品获批上市。虽然研究结果显示其临床疗效非凡，但却无法重现制药工业中的商业成功路径——“重磅炸弹”模式。并且在商业化阶段，临床试验阶段的良好疗效也并不稳定，有些患者会达到临床试验的治疗效果，有些治疗效果并不理想，其主要原因是活的细胞产品无法在合适的时间内用于合适的患者进行治疗。 CGT公司一直致力于开发这些能实现“一次性治愈”疾病的新疗法和创新药物，并能将这些具有临床治疗潜力的创新产品成功地推向市场，令更多的患者受益的同时实现商业上的成功，以激励更多的团队和资金投向CGT领域。 但与传统的药物相比，CGT产品的上市面临更严峻的挑战，CGT原材料人体化、生产过程个性化、终产品活性化的特性限制了CGT产品的使用半径，从而进一步约束了CGT产品改变患者治疗现状的潜力。目前，由于CGT产品的精准、靶向的特征，CGT公司存在“靶点丰富、单个生产量少”的需求，而且由于CGT产品的一次性治愈的特点，其单剂量治疗方式与当前需要长期多次治疗的临床现状、支付体系需要有个适应期，比如计费方式、交付体系等。 同时，患者要接受CGT治疗也面临着复杂的挑战，患者除了支付正常的治疗费用，还需要支付昂贵的旅途费用。由于CGT产品的个体化、活性化和货期短等特点，患者要接受CGT治疗，往往需要长途跋涉到较远的、能提供CGT治疗的医疗机构接受治疗，无法像传统药物治疗那样，就近进行处方治疗。为患者实施CGT治疗，要有训练有素的专业团队的支持，因此专业的治疗中心的建设和专业团队的配套，也是一笔不菲的投资。CGT治疗场所和专业团队的固定支出，现有的结算体系是无法覆盖的。对CGT公司来说，实现专业并及时地将CGT产品交付至治疗中心，还需应对CGT产品特有的供应链、生产制造和分销渠道的挑战。 CGT公司要实现CGT产品商业上的成功，需要重新规划其产品的上市路径和模式，必须抛弃那些支持传统药物成功上市的行之有效的方法和路径。因此，改变势在必行！  一、良好的上市规划 由于CGT产品特有的特性，我们不能依赖过去行之有效的新药上市的方法推出创新的CGT产品，上市推广之前，要做一定的准备工作，与潜在的相关方，如患者、医疗机构、医保机构等进行充分的沟通，了解CGT产品及其治疗过程的复杂性。 1、规划设置支持临床诊疗的CGT制备中心网络 传统的药物上市发布，通常只需考虑处方基数的分布。因此只要能处方的地方，如医院、社区等都是目标客户和销售渠道。但CGT的上市并非如此简单，需遵循能满足CGT产品复杂性要求的上市、交付路径，满足临床治疗需求，如支持多个治疗中心的区域制备中心（图1），或医疗机构“前店后厂”的方式（图2）等。 基于此，麦肯锡做过一项关于“CGT产品物理可及”的研究。报告显示，治疗机构与制备中心的距离直接影响着患者接受CGT治疗的可行性。因此需要合理的规划设置制备中心的位置，最大限度地集中患者，并配置专业的团队及标准的工作流程，高效、专业地交付CGT产品以实施临床治疗。 而一个运行良好的支持多个治疗中心的制备中心或“前店后厂”的模式，通常具备三个特征。一是治疗中心对于实施CGT治疗的意愿，包括临床团队和管理层要对CGT有良好的期待以及开放的的态度。二是CGT公司的实施能力，建立的制备中心能有效地满足治疗中心的临床需求，以及良好的成本效益。三是公司的生产设施与治疗中心的诊疗设施的协同配合，良好的运行，保障CGT临床治疗质量，患者受益。 2、构建良好的运营支持体系 完整地实施一个CGT治疗的流程非常复杂，蕴含着很多细节，都与临床治疗效果息息相关，需要良好的基础设施和运营流程以支持CGT的交付以及患者的治疗随访。因此，不仅需要提供基础信息的标准网站，公司还需要准备基于具体CGT产品类型、治疗适应症、治疗流程等个性化的咨讯文档，确保治疗中心团队熟悉总体情况，也保证患者充分知情了解CGT和相关的诊疗流程、注意事项，从心里上做好充足准备。 建立一个患者筛选流程和评估体系，识别合适的患者。建立CGT全生命周期数据平台（图3），收集CGT治疗真实世界数据（RWD），包括细胞生产过程的数据，临床诊断以及潜在患者服用的药物等，利用自然语言处理和临床诊疗记录的结合，可以有效筛选合适的患者，并优化诊疗方案，适配潜在患者的临床需求。 3、创新的支付方法 CGT为新型的治疗方法，革命性的治疗效果需要配套创新的支付方法，以提升患者的受益。目前，国际上针对具有一次性治愈效果的CGT产品有如下几种支付方式，可供借鉴和参考。 一）基于临床治疗效果的支付。预先支付部分治疗费用，在获得预期的治疗效果后，再支付剩余的治疗费用。 二）支付返还。这是一种对细胞公司的“负向”支付，如果未能在一定期限达到预期的治疗效果，细胞公司则须返还已收取的部分费用。 三）分期付款。依据固定的费用，在药物持续达到预期的临床治疗效果的前提下，执行分期支付。 当然，不同的支付方式均有其自身的风险和益处，在实际操作的过程中，需要细胞公司基于产品的特性和公司现状，包括合作伙伴，制定一个能实现患者和企业双方受益的支付方法，既保障患者的临床受益，又利于企业的发展。 二、上市成功的核心——CGT产品 CGT产品上市的成功关键还在于拟上市的CGT产品本身，能否满足临床中未被满足的临床治疗需求，是否安全有效，具有足够的研究证据其为即将开始的临床治疗提供证据支持。 1、重磅炸弹的秘诀——安全有效 如果缺乏一个有效的评价方法和指标，CGT产品的价值将无法展现。而真实世界证据是一个有效的工具，能通过患者的实际收益，通过展示一次性治愈药品对疾病发生发展轨迹的改变，从而获得特定疾病总治疗费用的有效降低。 真实世界证据可以量化分析具体适应证应用CGT产品治疗后的改变，比如患者的死亡率、发病率以及家庭疾病总负担等指标的改善，并能反应CGT的长期治疗效果。然而将患者的治疗病例转化为真实世界的证据，细胞公司的数字化基础就至关重要，识别每个患者的治疗效果的关键驱动因素，提取CGT与临床疾病、治疗效果之间的关系，用以训练机器学习算法。因此，CGT治疗的真实世界证据不仅支持临床诊疗，也能为企业制定支付方式提供有效数据支持。 2、优化供应链 鉴于CGT产品的原料人体化、生产个性化、产品活性化等特点，其交付供应链极不确定。因此，基于临床潜在需求的智能排产极为重要，建立基于临床应用场景的数字化动态需求预测平台，显示CGT全流程的状态信息和及时数据，能依据临床治疗需求，自体细胞治疗的原料（外周血等）的质量等准备生产，与临床患者准备及治疗等形成互动，并追踪患者的临床治疗效果。确保及时交付，实现临床个体化CGT产品的即需即有。数字化供应链平台也更容易实现自动化。 三、公司面的准备 为确保CGT成功上市，企业层面也应做好充分准备，不同潜在市场的上市策略，以及相应的计划和团队。 1、推演产品上市模式 CGT治疗实施的过程，患者、医疗机构和细胞公司等均面临着比传统疗法更为复杂的路径。要保障CGT产品的合格、按时交付，实现患者受益的目标，CGT公司可以在治疗中心配置一个现场协调员，衔接协调治疗中心临床医生、行政管理和患者之间的联系流程等。如果公司与多家治疗中心合作，可以增设一个治疗中心协调员，以确保患者能在不同的治疗中心间能无缝衔接地接受治疗。 […]

2022年是细胞与基因治疗（cell & gene therapy，CGT）行业发展里程碑的年份。临床研究法规制定及对患者的影响评估等方面取得稳步进展。 CAR-T（chimeric antigen receptor T-cell）治疗：对于基因治疗药物在罕见病方面的研究进展，2022年可以说是创下纪录的一年。美国FDA批复了2个CAR-T产品用于血液肿瘤的早期治疗。至此，美国和欧盟累计批复了6个CAR-T产品上市，也开始将其用于适应证的二线治疗。 CRISPR（clustered regularly interspaced short palindromic repeats）产品：2022年距发现CRISPR已有10年。美国FDA可能会在接下来不到一年的时间里批复一个CRISPR产品上市，治疗一种被忽略的罕见病——镰状细胞贫血，其也是目前再生医学能针对性发挥作用的单基因病。2022年6月，有一些新的基因编辑技术，如碱基编辑首次进入临床，用于治疗家族性高胆固醇血症，其是诱发心脏病的一个常见原因。 从业企业概览：2022年全球以CGT为主营业务的公司有1457家，相较2021年增加了11%。主要区域分布如下，北美地区686家，欧洲地区244家，亚太地区492家，其他地区35家。 行业投融资概况：2022年的投融资情况相对前2年回归理性，面对总体宏观经济逆势，CGT 行业保持着发展韧性，总计投融资金额为126亿美金。生物科技行业的股票市场表现有所下降，对早期阶段的小型细胞和基因治疗公司的影响尤为突出，也因此，通货膨胀环境和预期对CGT行业的发展不算友好。从国际市场总体情况来看，IPO在2021年创下纪录后几乎枯竭。也因此，风险投资成了2022年最大的单一投资来源，虽然相较2021年的峰值略有回落，但仍显示出较强的发展动力，显示出市场对科学突破，以及改变罕见病与流行病治疗范式的潜力抱有预期。 主要临床研究：2022年全球总计有2220项注册临床研究在进行中，其中43%临床研究项目在北美地区开展，38%在亚太地区，18%在欧盟地区；其中202项为Ⅲ期临床试验。所有开展的临床研究项目中，有超过100项的临床研究为基因编辑治疗。2022年当年新增的临床研究项目有254项，其中48%来源于亚太地区。58%的临床研究项目针对的适应证为常见病；60%聚焦肿瘤治疗，实体瘤和血液肿瘤呈现均分。 截至2022年12月31日，我国国内共有57款干细胞药物临床试验申请获得国家药品监督管理局药品审批中心（CDE）受理，其中43款获得临床试验默示许可，已经进入或即将进入临床试验阶段。共有106款免疫细胞药物临床试验申请获得CDE受理，其中39款获得临床试验默示许可，已经进入或即将进入临床试验阶段。 对于CGT行业的发展，2022年是创造了更多“第一”的一年。在罕见病方面，2022年是创纪录的一年（表12-86）。2022年7月，欧盟批复了第一个治疗罕见病芳香族L-氨基酸脱羧酶缺乏症的基因治疗药上市。2022年8月，欧盟再次批复了第一个治疗甲型血友病的基因治疗产品上市。下半年有2个基因治疗产品获批上市，一是乙型血友病的基因治疗产品同时在美国和欧盟获批上市，另一个是治疗早期活动性肾上腺脑白质营养不良的基因治疗产品在美国获批。这是以往从未发生过的监管情形，一年内批复超过1个治疗罕见病的新型基因治疗产品上市。还有一个值得关注的消息是，蓝鸟生物公司治疗β-地中海贫血的基因治疗产品于2019年在欧盟上市后，在2022年也获批进入美国市场（表12-87）。 表12-86   2022年新获批上市的基因治疗产品 表12-87   已上市产品2022年新增获批区域/新增适应证 美国FDA有望在2023年批复至少5个治疗罕见病的基因治疗药物上市，并且第一个CRISPR药物有望在2023年获批上市；第一个治疗实体瘤的细胞治疗产品将于2023年获批上市；第一个异基因通用型T细胞治疗将于2023年在美国上市；第一个治疗进行性假肥大性肌营养不良的药物也有望于2023年上市。2023年，中国也有望批复3个本土研发的CAR-T产品在中国境内上市。 ————未完待续————

（一）革命性治疗效果的CAT-T需要配套新的生产交付方式，以释放其临床治疗效能 美国FDA自2017年批复首个CAR-T产品上市，到目前已经有6个CAR-T产品在美国上市，适应证包括骨髓瘤、淋巴瘤和白血病等。但具有革命性临床疗效的CAR-T上市后，却遇到一个制药行业前所未有的新问题：生产供应不足，无法满足临床治疗需求。 CAR-T产品的生产是利用嵌合抗原受体（chimeric antigen receptor, CAR）基因将患者的T细胞“变成”清除肿瘤细胞的“杀手”。整个生产过程漫长、复杂而又劳动密集，并且是“单人单份”的个性化生产模式，也就是一个患者就是一个批次的生产方式，无法简单地复制传统制药行业的“兴建厂房”来实现产能的提升与扩大。这是因为细胞治疗与传统的制药行业相比有几个特点，一是原材料的人体化，二是生产批次的个体化，三是终产品的活性化。这些特征就迫使行业需要有能兼容CGT产品这3个特征的生产交付方式。 因此，采用制药行业习以为常的交付方式，CGT产品进入临床后必然会面临供应不足的窘境，临床医生如何决定临床中等待CAR-T治疗的患者的治疗顺序，也就是先为哪一位患者安排生产排期，而另外一些患者则必须等待更长的时间，这对于他们来说可能就意味着失去接受治疗的机会。 2022年的一项研究（Kourelis  et al，2022）显示，患者等待CAR-T治疗的时间可能长达几个月。2021年，美国总计有35 000名新增的骨髓瘤患者，MD安德森癌症中心每个月平均有10个新增病例符合接受CAR-T治疗的临床指征，但该中心只有5位患者的治疗名额。5个CAR- T的治疗名额是因为MD安德森癌症中心的规模和声誉，美国境内的其他癌症治疗中心每月能获得的CAR-T治疗名额就更少了。 （二）原材料人体化与生产个性化导致产能无法无限扩展 目前每一个CAR-T产品都需要患者自己的细胞作为生产原料（原料人体化），而且必须在特定的洁净室单独生产（生产个体化），因此要满足临床中每个患者的治疗需求，生产商必须配置足够的产能并且加足马力生产，但每一个CAR-T产品的生产放行时间也需要大约3周的时间。并且生产期间，如果患者病情恶化，那正在生产中的CAR-T产品就会浪费。 此外，这种生产供应不足将随着CAR-T成为二线治疗方案进一步加剧。而导致CAR-T产品生产供应不足的主要原因是，这些个性化的活细胞产品必须在受控的高级别洁净室中由大量训练有素的技术人员手工生产。即便是依据当前制药行业扩大产能的解决方法，通过增加高级别洁净室面积的方式来提升产能，但新设施的建设期也需要数月，甚至是数年的时间建设，招聘或培训符合生产要求的技术人员。例如，资金充裕的公司能在短时间内新增100个洁净室，但却无法在短时间内找到能及时上手操作的合格技术员。 目前，实际运行中的生产交付过程是这样的，也称为静脉到静脉的时间（vein-to-vein time）。临床治疗中心需要评估患者病情是否符合CAR-T治疗，然后采集患者的外周血，并在临床治疗中心将其中的T细胞分离出来，再将分离出的T细胞“快递”到细胞制备中心。在那里，技术人员用几天的时间准备T细胞，并利用病毒载体将CAR转染至T细胞，赋能T细胞能够识别并杀灭肿瘤细胞。之后，技术人员需要几天的时间将转染了CAR的T细胞进行培养扩增获得足够数量的CAR-T细胞。随后，制备中心的质控部门还需要大约7天的时间开展无菌检测、质量保障，以确保终产品符合放行标准，可以回输给患者。最后，将生产合格的CAR-T产品冻存再运回治疗中心。通常，此时患者还需要大约5天的时间做准备，然后才能接受CAR-T细胞的回输。 因此，按照当前的生产交付方式，实际上静脉到静脉的时间需要4—5周，这个时间预期的前提是任何一个环节都顺利推进。整个过程中有任何一个环节发生状况都会导致时间延长至5—8周，甚至是生产失败。 另一个导致CAR-T产品供给不足的原因是，目前用于支持药品生产的工艺和设备可以说已经过时，还是一种手工开放式的生产方式。而现代化的生产要求参与生产的不同部门，包括运营团队、质量团队、临床团队都从生产过程中获得所需要的生产过程数据。这些数据是保障药品安全生产的必要条件。传统药品生产方式能持续至今，是因为许多药品可以大批量生产，数以百万计的药品生产只需一套生产纪录。但CAR-T的生产是个体化的，一批生产就是一个患者剂量，目前完全处于手工状态，是用纸和笔来记录所有的生产数据。 另外，CAR-T产品的许多生产步骤也是手工处理的，与数字系统相比，偏差或出错率会更高。如果生产记录实现电子化、数据化，将生产过程与临床、生产商及承运人等同步共享，CAR-T的总体“静脉到静脉的时间”可能会大幅缩短。从赛动智造的全生命周期溯源软件实际应用案例来看，可以缩短40%的时间，而应用赛动智造的全自动床边制造系统在治疗中心就近生产（point-of-care-manufacturing），总体时间会进一步优化缩短。 因此，目前该行业的主要公司都在寻求自动化生产解决方案，以进一步缩短静脉到静脉的时间。 （三）封闭式、连续性、自动化生产将有效缓解CGT产品的供给不足，并能节省时间和金钱 不仅是CGT产品的生产需要一种更快速、更安全及更有效的方式，药品的生产方式也需要改变。尽管美国FDA数年来一直鼓励医药行业采用更为有效的连续性生产，虽然封闭式、连续性、自动化生产在其他行业已经应用了数十年，但医药行业的生产方式的改变却非常缓慢。 连续性生产是在不间断、封闭集成产线实现药品的生产全过程。与之相对的是，目前行业广泛采用的是批量生产，即按顺序实施不同的步骤完成药品生产。 作为CGT产品封闭式、连续性、自动化生产的先驱，笔者对包括CGT在内的生物医药公司接受这种创新的缓慢速度感到惊讶：一个治病救人并在许多研究领域都走在前列的行业，为什么在生产运营方面却远远落后于其他普通商品行业的平均水平？ 当笔者参与赛动智造创建时，CGT沿用制药行业广泛应用的批量生产非常普遍，并认为是理所当然的，生产救命药的设备和产线也不是在其他行业已经普遍使用的最尖端、最先进的系统，而是大量穿着洁净服的技术人员坐在生物安全柜旁边，将戴上手套的手伸进柜里按照标准操作规程（SOP）依次操作，完成生产。这种已经被其他行业淘汰的生产方式意味着CGT生产的效率低下，灵活性较差，通量也较低，并且会受限于质量控制的高要求，容易产生比其他行业更高的批次失败率。这样来看，发生前述的供应不足就不足为奇了。 当赛动智造的团队与细胞公司对接产线部署需求时，基于客户的需求，就能便利地实现赛动智造的封闭式、连续性、自动化产线方案，满足客户的细胞生产需求。2020年初与客户达成共识，最终为客户提供了能满足良好药品生产质量管理规范（GMP）的连续制造生产线，实现一种通用型细胞产品（间充质干细胞产品）的大规模、连续性生产。到了2021年，客户又提出继续设计和部署适用于诱导多能干细胞（iPSC）产品的连续性生产解决方案，这是客户产品线中的主打产品，客户认为赛动智造的封闭式、连续性生产非常适合个体化细胞治疗产品的产能快速扩展以及多样本并行处理的需求。赛动智造的团队其实有一个更大的愿景，即设计的自动化产线能够兼容客户管线中其他个体化细胞产品的生产工艺。 赛动智造为客户设计部署的连续性产线，相较于客户当前使用的人工开放操作的批量生产方式来讲，赛动智造封闭式连续性产线生产过程中对关键原辅料的使用会非常集约高效，极大地降低关键试剂因批次生产量无法匹配试剂包装量而导致的浪费，并能依据客户产能的耗材实际消耗，统筹、规划耗材管理。 封闭式、连续性产线的效率、灵活性、敏捷性和智能质量控制使得“技术密集、操作密集”的CGT生产得以在治疗中心实施，成为临床机构中心药房的延展，围绕着患者需求就近开展“即采、即做、即用”，破解革命性疗效的细胞治疗与临床中大量无法满足的需求之间的矛盾，缓解临床医生面对患者“生与死”的决策压力。 国家级产业化项目“生物技术与信息技术融合应用工程” （四）美国FDA关于连续性生产的观点 美国FDA早在2019年2月就发布了指导性文件《连续性生产的质量考量》（“Quality […]