CGT公司正在为临床疾病的治疗带来范式的改变，其能快速地开发出具有革命性疗效的产品，改变临床患者的生存状态。在实现这些产业愿景的过程中，CGT公司也为行业发展重塑了生命科学领域中的人才特征。 在快速的发展过程中，CGT公司也面临着全新挑战，从生产规划到供应链，再到产品运输及全链条的产品安全性等。这些挑战都是CGT行业特有的，是生物医药领域其他产业都没有遇到过的。CGT企业的领导人从第一天起就要承受巨大的压力，不仅面临着在短时间内实现复杂创新的压力，还要面临组建一个比单独的研发阶段更高效、能力多元互补的管理团队的压力。 以笔者个人先后在CGT产业链的下游产品开发，然后转战上游智造装备开发的创业经历为例，笔者总结了一些组建CGT行业创业团队的经验，同时也观察了一些创业成功企业的团队组建情况。我们看到，能为股东带来价值的CGT企业领导者可根据企业发展的不同阶段明确地厘清该阶段需要的能力和人才，组建对应的管理人才团队，并带动公司从一个里程碑走向另一个里程碑。 从行业特点来看，CGT行业的人才需要有一些独有特征才能应对行业发展的独特挑战，因此只有能突破生物医药行业定势思维束缚的人，才能识别到企业与行业快速发展不匹配的情况，并快速调整以跟上行业发展步伐。 CGT行业是一个以创新为主要驱动力的领域，因此，良好的科学创新与商业能力之间的平衡非常重要，虽然不同阶段会有所侧重，但保持科学、医疗与商业之间的均衡发展，是CGT公司领导团队自始至终都要兼顾的事情。 领导团队的适应性和敏捷性。一项研究，深入分析了最成功的CGT公司关键岗位任职人的概况和历史，认为这些关键岗位包括首席执行官、财务、运营、医疗和科学官。研究发现，除了专业技术和管理技能，适应性和敏捷性是这些成功公司核心团队的基本特征，他们会随着公司发展而发展，学习新的技能，并在合适的时机引进合适的人加入团队，不断为公司补充发展过程中所需要的人才和技能，保持企业的竞争力。例如，什么时候需要管理人才，什么时候要医学人才，什么时候需要商业人才，什么时候需要生产管理人才等，只有既具备科学研究和卓越运营能力的CGT公司才容易成功。 经研究发现，一般在创业伊始的4年内，能成功从原始的实验室研究团队转型至能开发复杂、合规产品团队，具备能更好地应对后期临床试验和商业化阶段挑战能力的公司更容易成功。 CGT治疗为临床带来了改变范式的全新治疗方法。因此，要实现CGT所能创造的令人兴奋的治疗前景与产业上的成功，就需要一种新的、不同的组织方式建立有助于实现这一前景所必需的人才团队和企业文化，复合型的人才团队能对CGT行业基本的政策、法规和伦理框架的动态性保持遵从，并充满热情。 因此，领导团队不仅需要具备开放与多元化的技能，还要能营造一种具有创造力、团队合作及合规的企业文化，在发展的过程中以新的思维、创新的方法和新颖的体验，形成对人才的吸引力，这不仅对CGT公司的发展极为有利，也能为生物医药公司带来回报。 卓越的领导人懂得如何授权和激励团队，并驱动建立一个与CGT行业快速发展特征相适配的企业文化，弥补公司不同发展阶段所需要的专业技能，并建立适配的人才队伍，应对产业化进程中的挑战。 ————未完待续————

肿瘤免疫治疗未来展望 01、CGT治疗实体瘤的新希望——CLDN6 CAR-T治疗在血液肿瘤的治疗中取得了令人瞩目的临床效果，虽然实体瘤的发病率占据了总体肿瘤的大部分，如乳腺癌、肺癌、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌等，但在实体瘤中，细胞治疗仍然存在巨大挑战。CAR-T用于实体瘤治疗的关键挑战在于如何找到一个针对具体肿瘤的特异性标志，并且这种标志物只存在于肿瘤细胞，而不存在于健康组织，尤其是不能存在于如心脏、脑组织等重要脏器组织。 CLDN6有望成为治疗实体瘤的潜在标志物。2022年4月的美国癌症研究协会年会（AACR 2022）上，有公司发布了结合mRNA的CAR-T能有效锚定表达CLDN6的实体瘤，显示其能有效缩小实体肿瘤。该研究认为CLDN6可能是一个治疗实体瘤的有效标志物。 CLDN6是Claudin蛋白质家族的成员之一，参与调节细胞渗透性和黏附性，维持细胞的结构与形状，存在于胎儿发育过程中。肿瘤细胞通常利用激活胚胎基因以获得较强的增殖能力。CLDN6存在于所有的睾丸癌细胞，大部分的卵巢癌、非小细胞肺癌、胃癌、乳腺癌和子宫内膜癌也会表达CLDN6。在一些正常的人体组织如胰腺和肝脏也发现有CLDN6表达，但表达量非常低。从这一点来看，CLDN6是一个较为理想的锚定实体肿瘤的标志物。 过去的几年中，越来越多的公司开始投资CLDN6，并且在公司内部建立CLDN6管线。例如，前述在AACR 2022年会公布早期研究结果的BioNTech（一个著名的疫苗公司）的CLDN6-CAR-T管线和“CLDN6编码mRNA+CAR-T”；Context公司的CLDN6双特异性抗体等。 02、肿瘤免疫治疗新靶点——LAG-3 免疫检查点抑制剂的作用机制是通过阻断关键的免疫细胞“刹车”，使免疫细胞处于“查岗”状态。通过关闭这些“安全系统”，免疫细胞可以自由地行使其天然“职能”，识别并攻击、摧毁身体内的癌细胞。在过去的10年里，科学家们针对PD-1和CTLA-4检查点研制出了非常成功的单抗，并使Keytruda、Opdivo和Yervoy等药物进入临床。 2023年，第三个免疫检查点LAG-3有望获批上市，为肿瘤免疫治疗的“武器库”增添新成员。 LAG是一种淋巴细胞活化基因（lymphocyte activation gene）,3是研究人员发现的LAG的序号。LAG-3位于同一染色体上CD4的右侧，两者的基因序列具有相似之处，CD4是辅助性T细胞上的一个关键受体，承担着激活T细胞的作用。LAG-3和CD4都是由4个类似的抗体成分一个接一个地连接在一起，具有惊人的结构相似性，研究发现，LAG-3具有类似的功能，两者互为副本。    人体免疫系统的工作机制有点类似汽车，而免疫检查点分子则类似汽车的刹车系统。汽车有手刹和脚刹，当将脚放在油门上同时松开脚刹，汽车会移动但是速度不会特别快。目前我们发现的3个免疫检查点分子中，LAG-3相当于手刹，而PD-1、CTLA-4是脚刹，单独放开脚刹时汽车会移动，而单独放开手刹，汽车一般不会移动。因此，汽车的引擎发动需要放开更多的刹车。 LAG-3的表达和配体 目前开展的临床试验方案是“LAG-3+PD-1”抑制剂的联合用药治疗黑色素瘤，表现出良好的生存获益，并且不良反应较轻。AACR 2022上公布的研究数据显示，接受联合治疗的黑色素瘤患者平均无进展生存期为10.2个月，是仅接受PD-1抗体治疗的患者无进展生存期的2倍多。同时显示，43.1%的患者对联合治疗有应答，而仅接受PD-1抗体治疗的患者中，32.6%有应答。 基于组合治疗黑色素瘤的成功，LAG-3有望有更多的联合选择用于治疗更多疾病，如肺癌、乳腺癌、肝癌等。 03、靶向治疗脑胶质母细胞瘤——SynNotch-CAR-T CAR-T在血液肿瘤的治疗中获得了令人瞩目的治疗效果，迄今美国FDA已经批复了6种CAR-T产品上市，用于挽救一线、二线、三线治疗无效的血液肿瘤患者的生命，但CAR-T在实体瘤中的研究却一直不太理想。 新一代更智能的T细胞能克服当前CAR-T无法完成的“职能”。目前已经有科学家正致力于设计新的CAR-T，以用于肺癌、卵巢癌及脑癌等实体瘤的治疗。 一项研究SynNotch-CAR T 细胞克服治疗胶质母细胞瘤的特异性、异质性和持久性的挑战（SynNotch-CAR T cells overcome challenges of specificity, […]

2023年10月的第一个周一（2023年10月2日），世界进入2023年的诺奖周，第一个公布的奖项是诺贝尔生理学/医学奖，颁给了两位研究mRNA的先锋科学家——生物化学家Katalin Karikó和免疫学家Drew Weissman，他们的发现实现了高效安全地将mRNA递送到细胞中，并为对抗Covid-19大流行疫苗的光速开发奠定基础，也为我们展示了两位科学家超过30年的专业互补的科学合作，Karikó专注于开发基于RNA的新疗法，Weissman则带来了关于疫苗免疫应答的新知识，既造福了社会也获得商业上的成功，而今天科学界的最高荣誉为这段难能可贵的科学伙伴关系画上了完美的句号：一种持久而富有成效的合作，跨越20多年的实验室工作，将一个科学上曾经的“死水”变成了一个重磅技术。 Weissman在接到来自斯德哥尔摩的电话的当天回忆道，那时，他们申请不到科研经费，研究成果屡次被拒，他们研究的mRNA也无法得到大家的关注。“但是，Karikó坚持不懈，我们在接下来的20多年里一起努力研究如何让它发挥作用。从1997年开始，我们就一起讨论我们认为RNA可以做的所有事情，这也是我们永不放弃的原因”。虽然，Weissman也说，自己从未想过能获得诺贝尔奖。但他的职业生涯却告诉我们，他做了所有能在某天有助于他摘取诺奖桂冠的事情。 Weissman的“获奖秘籍”：组队攻关，配置资源，携手前行 Weissman于1981年从布兰迪斯大学毕业，获得生物化学学士学位和酶学硕士学位，进入波士顿大学攻读医学博士和免疫学与微生物学的博士学位。后来，Weissman在NIH（美国国立卫生院）的Anthony Fauci实验室做博士后，对病原体和疫苗产生了浓厚的兴趣，那时的Fauci刚刚出任美国国家过敏和传染病研究所所长。起初，Weissman是对树突细胞（DC细胞）感兴趣，他认为DC细胞可以用来制造更有效的疫苗，其重要性一直被忽略了，也正是在那段时间，Weissman与传染病领域的许多重量级人物建立了联系，其中一个就是宾西法尼亚大学的部门主管，在1991年将Weissman招募进宾大。 在那里，Weissman有了自己的实验室，专注于当时广为关注的HIV研究，获得了大量的启动经费和项目基金的资助，Weissman的科学事业稳步向前推进。6年后，Weissman与职业生涯的重要伙伴不期而遇了：就在等待复印机的间隙，Weissman与正使用复印机的匈牙利生物化学家Karikó“闲聊”起来，而这一聊就开启了一段“旷日持久的石破天惊”：她的专长是mRNA，而他正在做的事情是，需要一个能将外源蛋白递送到细胞中的方法用来制造艾滋病毒疫苗，于是他们就此决定合作。 彼时，Weissman已是实验室主任，而Karikó仅仅是个神经外科的研究助理教授。放在今天，这2个不同层级的研究人员即便在同一个大楼中，可能永远都不会有交集。这对“身份不对等”的合作伙伴要不是由于当时的通讯技术不发达，需要复印最新文献而相遇在复印机前，可能就不会有今天的诺奖成果。 由此可见，通讯科技的发达带来便利的同时，于无形中也阻断了许多“美好”的相遇和合作。其二，要不是因为低层级研究助理Karikó的好学上进，对每一期的“科学”或“自然”杂志研究文章都求知若渴的去复印，也不会发生与实验室主任相遇在复印机前的偶遇了；如若不是自己学业精进，也不会因短暂的“闲聊”就被实验室主任Weissman认为是“能帮助其找到一种高效安全的外源蛋白递送方法”的关键人选。 Karikó的“获奖秘籍”：确定目标，矢志不渝，寻求支持 1955年，Karikó出生于匈牙利，在塞格德大学获得生物化学博士学位，虽然塞格德大学在匈牙利是一所不错的大学，在全球排名却只能勉强挤进前700名。上世纪80年代，学院经费紧张，Karikó前往美国，在费城的坦普尔大学谋得一份博士后工作，出站后在宾夕法尼亚大学找到一份研究助理教授的工作，从那时起，她开始反复实验，将mRNA插入细胞，看看能否诱导产生新的蛋白质。 尽管早期实验取得一些结果，但却无法让经费资助方相信，mRNA可以被有效调控用于疾病治疗，当时，她的想法太超前了，政府科研经费管理部门或企业资助方都难以想象“这个名不见经传的女研究员能完成大家都认为不可能完成的任务”。于是，Karikó只能在同事的资助和帮助下，继续实验，但当这些同事离开宾大去往新的岗位时，她的实验就又有些难以为继了，由于成果屡次遭拒，又没有申请到任何经费，Karikó被降职处理。2020年Karikó在一段采访中，用“太可怕了”来形容那段的经历。 经年持久的科学合作，迎来科学商业双丰收 终于，在1997年，她遇到了时任实验室主任的Weissman，他不仅懂得如何获取科研经费，而且慧眼识英才。Weissman第一时间为Karikó的研究弄到了经费，去完成大家认为不可能完成的任务，寻找阻碍mRNA成为高效递送工具的最大绊脚石。他们发现，合成的mRNA链虽然能使细胞产生兴趣蛋白，但同时会干扰人体免疫系统，发生一系列破坏性炎症反应。两位科学家经过多次研究发现，导致严重炎症反应的“罪魁祸首”是合成mRNA链中的一个组分。     mRNA由4个核苷或“字母”组成：A、U、G和C，人体产生的天然版本中含有一些化学修饰的核甘，但合成版本中没有，正是由于这些化学修饰的核甘使得mRNA链能“躲”过人体免疫系统。Karikó和Weissman的主要工作就是将合成模块替换为修饰版本，避免了危险的免疫反应发生，同时又能产生目标蛋白质。 2005年，两位惺惺相惜的科学家发了一系列的论文描述了这一重大发现，虽然当时，这些发现在科学界并没有引发广泛的关注，只有2个人注意到了他们的研究成果，然后，这2个人分别创立 了Moderna和BioNTech，疫情期间，这2个公司基于这一重大发现，开发了高效靶向SARS-CoV-2冠状病毒的疫苗，为国际社会对抗大流行提供了有效的防护工具。在疫情大流行期间，mRNA疫苗在全世界范围内接种了超过130亿剂，挽救了数百万人的生命，使数百万患者免于COVID-19重度感染，造福社会的同时，也获得了巨大的商业成功，现在诺贝尔奖将其推向了科学成功的“顶峰”，为这段跨越经年的科学合作画上完美的句号，也为我们提出了“Karikó难题”，如何才能避免今天的Karikó们免于被降职？如何才能让今天的Karikó们不放弃自己“不被认可”的想法？ Karikó难题，如何资助非共识性想法？ 过去几十年里，诺贝尔大会通常会选择那些独立完成具有原创性发现的研究成果，比如2018年获奖的Jim Allison和Tasuku，他们各自发现了“免疫诱导疗法”以用于癌症治疗；也有奖励彼此独立研究产生重大成果的科学家，比如，2012年，发明诱导多能干细胞技术的山中与体细胞核移植的发明者John Gurdon一起获得了诺奖，以表彰他们在细胞重编程领域的贡献，尽管他们各自的研究成果相隔了44年；当然也有个别单独获奖的成果，比如去年的Svante Pääbo因为将基因测序用于考古研究而获奖。总体来看，被诺奖委员会认可的科学家基本都是领导大型实验室并获得大笔经费的研究人员，而这也基本是政府部门和社会一直推崇的、不太会出错的运行规则。但今年选中的mRNA技术，诺奖大会也承认了这种习以为常的制度太过程序化了，大会认为，科学的成功有时也需要运气、坚持以及互相支持的合作，才能让科学家有足够长的时间来完成他们长久坚持的研究探索并获得认可。 “Karikó难题”就是，如何发现那些类似Karikó不符合常规评价标准的科学家：既不出自名校，也没有知名导师的推荐，用了10年去研究一个大家都认为无法解决的问题，非终身教职而且还被降职处理。如果Karikó没有在办公室的复印机旁碰到等待复印机的Weissman，会有大流行期间的mRNA疫苗吗？ 今天，我们对Karikó的认可都属于后知后觉，Karikó通过她的努力和运气最终获得了世界的认可，但是，我们是否应该思考，如何解决Karikó难题，就是我们怎么做才能发现今天的Karikó们，可能这些研究人员看起来与我们通常的认知不太符合，也可能他们感兴趣的“想法”也不被知名专家认可，通不过专家评审，但我们能否建立一种机制可以高效地识别这些缺乏显示度的“另类”科学家们，并配套相应机制以支持这些“非共识想法”转变为突破性的重大发现？ 笔者认为，可以建立多元、灵活的组织形式、资助方式，与程序化的政府基金、市场化的投资基金形成梯次互补，以确保那些“Karikó们”能得到研究资助，也确保Karikó们那些当前被认为不可行、非共识、或晦涩难懂的想法得到支持，毕竟，许多科学发现都可以追溯到非共识起源，比如CRISPR，始于1993西班牙对嗜盐古细菌的研究，也有一些重大突破始于当时学界主流所不认同而遭忽视等。因此，迫切需要建立一种新的组织形式来应对我国科技创新过程中的“Karikó难题”，将Karikó遇到Weissman的运气通过创新的组织形式和资助机制予以体系化，确保每个Karikó都能遇到Weissman，以不错过重大的非共识性基础性技术。 虽然至今，唯一获批上市的mRNA产品仍然是Covid-19疫苗，但却有不计其数的研究人员、科技公司和制药企业都将这项技术作为攻克一系列疾病新疗法开发的基础性技术，进行癌症疫苗以及其他传染病疫苗的研究开发，从流感到天花，到艾滋病疫苗等。并因此产生了新的世界级生物科技公司——Moderna，并且这些公司的商业价值和影响力已经不受其上市产品的数量和销售额的影响，虽然只有一个产品上市，但由于其拥有了mRNA基础技术，Moderna的价值已经远超那些以管线丰富、团队庞大等为特征的大药厂。 因此，要发展新质生产力，解决我们当前的Karikó难题，应该在大力支持共识性想法和机构的同时，在国家创新体系中建立一种能与程序化的大院大所互补的专业组织形式和专业基金，重点支持各自专业领域的Karikó们，推动下一个重大发现，产生下一个重大基础性技术，培育下一个新的世界级生物科技公司。