刘沐芸 细胞产业关键共性技术国家工程研究中心 主任 中国（深圳）综合开发研究院  特约研究员 《中华细胞与干细胞杂志》 副总编辑 2024年的诺奖，除了首日的医学/生理学奖，接下来的物理奖和化学奖不约而同的都给了人工智能领域，这两个奖项的授予是前无古人，但不一定是后无来者的决定。 物理奖给了普林斯顿大学的John Hopfield和多伦多大学的Geoffrey Hinton，肯定了两位步入古稀之年的老教授年轻时“充满波折”的研究成果，他们应用物理学工具发现了信息科技的研究新范式，奠定了强大的机器学习的基础理论，不断引发当前的科学研究范式改变与工程创新。 化学奖颁给了蛋白质设计和结构预测AI工具的发明人，谷歌DeepMind的Demis Hassabis、John Jumper和华盛顿大学的David Baker。这项AI工具基于人工神经网络开发出用于预测蛋白质结构和设计全新的蛋白质。其中，谷歌开发的AlphaFold获得了2023年盖尔德纳奖，而盖尔德纳奖通常被认为是诺奖风向标。 人工神经网络的发明，源于上个世纪80年代。Hopfield和Hinton组装了不同的计算装置模拟人类大脑的认知模式，Hopfield发明了记忆网络，用于储存和重构图像；Hinton发明了一种从数据集中提取特征的方法，从而能识别图像中具有特异性的特征。正如诺奖委员会介绍的那样，Hopfield和Hinton的工作不仅是推动了物理学科的进步，也对我们的日常生活带来巨变，比如人脸识别、自动翻译等。同时，化学奖研究成果AlphaFold等对生命科学研究范式的改变，驱动着生命科学领域的研究从过去的“假设-实验-验证”试错模式转向了数据驱动的无假设研究范式，极大地缩短了生命科学领域重磅成果的“假设-验证-试错-再验证”的总体研究周期，简化了生命科学研究开发的复杂体系。 两个奖项的颁发，标志着AI已成为新的基础学科。我国即将步入第十五个五年规划期，基于化学奖对结构生物学带来的范式改变，今年的奖项将为我们部署产业设施与产业重大公共服务平台发展新质生产力提供一些参考和借鉴。 学科融合的胜利 今年2个奖项的授予，可以说是学科融合的胜利，充分肯定了学科交叉融合的重要性，推动我们进入了一个对过去理论突破高效利用的新方式，对已有基础学科的存量理论突破性的进行交叉融合形成新的基础学科，产生新的理论突破，为人类探索自然的奥秘提供新的基础理论和新的研究工具，进一步拓宽我们认知世界的边界，以及人类发明创造的能力。我们国家的教书育人的系统是否需要与时俱进地创新学科设计？ 物理奖的成果，两位科学家基于物理学中的能量概念，与数学、计算科学和神经科学的基础知识融合，开发出Boltzmann网络和Hopfield网络。新的基础理论突破从出现到引爆一个新的产业领域也需要多学科、多领域的并行突破和交叉融合，人工神经网络的识别精度在超大算力和高质量数据集的双重支撑下才被业界广泛认可与接受，也就是说“神经网络识别算法，GPU加持的算力与高质量数据集”三方面的完美融合，才引爆了当今的AI新纪元。 获得化学奖的蛋白质结构预测模型——AlphaFold的发明，更是体现了结构生物和计算生物学科领域的知识从量变的积累引发质变的迭代过程，Hinton的神经网络的价值在算力突破后被广为接受，为业界提供的新的算法架构。但如果没有全球结构生物学家共建的蛋白质数据库，基于神经网络的AlphaFold的训练可能就不会如此顺利，该数据库开放共享了200000+的蛋白质结构数据，而其中的每一个蛋白质数据都凝聚了结构生物家数年的“心血”。 工具的基础性作用 基于人工神经网络深度学习用于蛋白质设计的工具Rosetta和蛋白质结构预测的工具AlphaFold，彻底解放了当前结构生物学“严重依赖冷冻电镜平台和博士生夜以继日观察”的研发范式和劳动投入。并且一举推到了过去横梗在这个学科发展的几座大山：重资产（批量购买冷冻电镜建电镜平台），学生多（三班倒夜以继日地观察）、以及研究经费大（支持冷冻电镜平台运行），消除了由于硬件、经费和人员不足造成的研究成果（不是科研水平和能力）的差距。一举将结构生物学从过去的起点装备“贵族”化进化到“简装”易行，推动从业者进入创新、创造的竞争，行业的差距将由研究能力决定，而不是由硬件投入决定。 AI新工具的推广应用，革新了新药开发的路径和周期，新药开发工作将从过去的大海捞针般的装备投入和人员投入转为先验知识、高质量的产业数据集的积累。制药工业常说的10年、10个亿、上千人研发团队的新药开发模式将会得到明显转变。在数据库、计算设施等新型公共服务平台部署完善的情况下，未来仅需十几名或几十名研究人员组成的“轻量”新药开发团队可能将成为生物医药行业的常态。 同时，新工具的出现无疑会对现有工具和方法带来极大的破坏性，2020年AlphaFold2在蛋白质结构预测挑战赛中胜出后，主办方在大赛的总结陈词中就宣布“蛋白质结构预测难题已经解决了，大家都回家并换个研究方向吧。” 但是人类的发展进化史就是一部工具和材料迭代的历史，石器、青铜和铁器等时代，每一次工具、材料迭代成功，就昭示着一个新时代的来临，而伴随着工具的进步迭代，我们认知极微世界的能力不断增强。此外，基于新工具的使用，人类社会对资源的使用能力、利用效率和发明创造能力也都在发生翻天覆地的变化。新的5年规划中，资助领域是否需要涵盖工具的研发，尤其是具有变革产业发展路径潜力的新工具与新方法。 数据驱动的产业设施——汇聚高质量数据集的数据库 AlphaFold的获奖，同时也是产业基础设施的胜利，总结下来有三件事催生了今年的诺贝尔化学奖成果。 第一，高质量的蛋白质数据库（Protein Data Bank）的开放共享，是今年化学奖的基础支撑。几十年来，全世界数千名的科学家（也包括中国科学家）上传并共享了其通过冷冻电镜，或射线衍射晶体分析等发现的蛋白质序列，以及提炼的蛋白质晶体结构，建立了公共的蛋白质数据库，该项目由一个国际科学家小组管理。可以说，DeepMind用于训练AlphaFold的数据是基于成千上万的科学家毕生工作而来。 由此可见，能汇聚高质量数据集的数据设施将是未来驱动科技创新带动产业创新的新型公共服务平台，真正开放共享的运行机制是其发挥产业设施作用的关键。 […]

第七节 细胞与免疫治疗 刘沐芸 细胞产业关键共性技术国家工程研究中心 主任 一、国内、国际市场细胞与免疫治疗“零”的突破 2023年，中国在细胞与免疫治疗方面实现了“零”的突破，先后批准上市了3款国产的CAR-T细胞治疗产品，同属于基因修饰的免疫细胞治疗产品。虽然之前已有2款CAR-T产品在中国获批上市，但这2款CAR-T药物为“License-in”的进口产品。2023年后批复上市的产品为真正意义上的国产细胞与免疫治疗“零”的突破。 2024年新年伊始，美国食品药品监督管理局（FDA）批复了首个治疗实体瘤的个体化细胞治疗产品上市——TIL（肿瘤浸润淋巴细胞）疗法，用于BRAF V600突变的晚期黑色素瘤患者的治疗。其获批上市的依据主要是基于II期临床试验良好的研究结果，153名晚期黑色素瘤患者在接受了三线常规治疗无效后转为接受TIL疗法，31%的患者治疗应答良好，其中应答良好的患者中，42%的患者其治疗应答持续时间超过18个月，这是一个令医学界都备受鼓舞的治疗效果。基于此项临床试验数据，FDA采用加速审批（accelerated approval）批准该项细胞治疗产品上市，这也是细胞治疗产品用于治疗实体瘤的“零”的突破。 二、CAR-T疗法的临床新应用——用于治疗自身免疫性疾病 美国血液学会（ASH）2023年会上，德国研究小组发布了一项应用CAR-T疗法治疗红斑狼疮的临床试验结果。研究中的一名患者对CAR-T疗法的治疗反应非常好，疾病缓解非常显著，2.5年后，该名患者在没有使用任何免疫抑制剂的情况，疾病完全缓解并且持续良好。与该名患者一同接受治疗的其他14名患者也持续缓解良好。该项临床试验入组的患者包括8名红斑狼疮患者，4名系统性硬化病患者，3名特发性炎性肌病患者。 尽管是早期结果，但良好的临床试验结果为自身免疫性疾病的治疗提供了新思路，也解锁了CAR-T疗法的“新技能”——不仅仅能用于血液肿瘤的治疗，基于CAR-T对B细胞靶向作用这一共性机制，该疗法还能用于治疗自身免疫性疾病，同时，也为新药开发提供了新路径，从疾病发生发展的演绎机制入手，而不仅仅局限于临床症状的缓解。 三、细胞与免疫治疗的安全新标签 2023年11月刊的《血液》（Blood）杂志刊发了一篇研究，提示与CAR-T疗法相关的继发性肿瘤事件。该研究展示了一个有CAR标记的T细胞淋巴瘤的罕见病例，而CAR是CAR-T疗法的关键合成标记：一名51岁的澳大利亚多发性骨髓瘤患者接受了 CAR-T疗法，起初，这名患者对CAR-T疗法反应良好，治疗后随访期没有检测到的骨髓瘤。但在治疗5个月后，患者脸上开始出现红疹，病理检测显示为T细胞淋巴瘤，并且出现CAR标记，提示可能是CAR-T治疗后继发的T细胞淋巴瘤。 随后，2023年12月初，美国FDA宣布着手调查20例与CAR-T疗法相关的继发肿瘤。2023年末，美国FDA发布通知，要求已经获批上市的CAR-T产品变更安全性标签，在黑框警告中加入“可能会诱发T细胞恶性肿瘤”的内容。 2024年1月，美国FDA发布了CAR-T疗法开发指南[Considerations for the Development for Chimeric Antigen Receptor（CAR）T Cell Products—Guidance for Industry]，提供了关于CMC（chemistry，manufacturing，and control，化学、制造和控制）、药理学和毒理学以及临床试验设计的具体建议，此版指南更新了对肿瘤适应证的关注，以及针对表达多个转基因元件的CAR-T细胞的效力学研究、稳定性研究，以及临床观察等的细节建议。 四、革命性的临床疗效与昂贵价格之间的两难境地，亟须科技创新带动产业创新 无论是CAR-T疗法还是TIL疗法，能够快速获批上市都是基于其革命性的临床疗效，能给患者带来改变生命轨迹的治疗效果，但由于都是个体化的产品，单人即产无法通过传统药品量产的规模优势来实现成本优化，导致这些上市的细胞免疫治疗产品的价格居高不下。目前上市的几款细胞产品以及刚获批上市的TIL产品的价格，基本都在百万元人民币，或数十万美元。并且，这个价格还不包括患者的住院费用、其他治疗或预处理的费用等，高昂的价格让临床医生和患者都陷入极大的选择困境。同时，CAR-T烦琐的单份生产流程，即便是具有支付力的患者也面临极大的生产不确定性。 […]

刘沐芸 细胞产业关键共性技术国家工程研究中心 主任 中国（深圳）综合开发研究院  特约研究员 《中华细胞与干细胞杂志》 副总编辑 根据刘沐芸主任在“全国干细胞临床研究管理与医学伦理审查能力建设培训班”的主题发言整理而成 国际再生医学产业概况 CGT（细胞与基因治疗）疗法潜力巨大，被誉为现代医学的下一份支柱。据国际再生医学产业联盟的研究显示，目前，全球有超过2000家以细胞与基因治疗、组织工程等为主营业务的市场主体活跃在国际再生医学产业领域，其中美国占45%，中国占28%，欧洲和日本分别占15%和7%。 该报告显示，不同地区聚焦的技术领域有些不同，北美地区的公司在基因治疗方面相对突出，有632个聚焦基因治疗的企业，而亚太地区的公司在细胞免疫治疗方面相对出色，有521个企业。 2024年，美国FDA和中国的NMPA先后批复了间充质干细胞上市，用于治疗GVHD（移植物抗宿主病）。据国际再生医学产业联盟显示，截止2024年底，国际上已有近2000项CGT疗法进入临床试验阶段，覆盖从罕见病到肿瘤、自身免疫性疾病的广泛领域；预计到2030年，将有50-75款CGT产品获批上市，这一数据不仅彰显了技术的突破性，更揭示了产业化的巨大机遇。 从临床试验分布来看，CGT的应用正从罕见病向流行病延伸。截至2024年，全球Phase III临床试验数量已达107项，其中实体瘤治疗占比显著增长，2024年2月，首个针对实体瘤的细胞治疗获批，标志着CGT技术迈入了更广阔的战场。 从全球CGT投融资来看，CGT产业呈现快速全球化趋势。2024年数据显示，北美仍以1230家市场主体和11.8亿美元投资领跑，亚太地区以1029家开发者和1.5亿美元投资紧追其后。中国作为新兴力量，年增长率超过30%，正逐步成为全球CGT创新的重要一极。 细胞治疗科学进展快于产业发展的速度 目前，我国已有7款细胞治疗产品获批上市，覆盖淋巴瘤、多发性骨髓瘤等适应症。FDA也已经批复了首个治疗实体瘤的细胞疗法，Car-T在非肿瘤疾病治疗上也显示出良好的应用前景。与此同时，2024年CGT领域研究也取得了里程碑的进展，一项应用体内编辑的CRISPR技术进入III期临床试验，CAR-T治疗也完成了体内修饰的概念测试，预示着未来Car-T临床治疗可能不再需要复杂的处理和质控，将由复杂的体外生产转向简单易行的体内编辑。 从这些进展来看，CGT在科学上取得了巨大的成功。那我们来看看，科学上取得巨大成功的CGT疗法在临床治疗上如何？CGT疗法的临床价值毋庸置疑，但高昂的治疗费用正成为患者可及性的“致命门槛”。以我国已上市的CAR-T产品为例：复星凯特的阿基仑索注射液，单针价格120万元；南京凯德生物的伊基仑索注射液，单针价格高达166.67万元；科济药业的洋沃基奥仑索注射液，2024年上市后定价115万元/针。而刚获批在美国上市的干细胞治疗定价是，每次静脉输注时19.4万美元，一个疗程需要8次。所以说，CGT疗法还只是科学上的成功，并未走向产业上的成功，离人人可及的临床应用还很远。 同时，我们必须认识到，CGT产品天价并非偶然，而是有着结构性的成因。其背后是繁琐的生产流程、依赖人工操作以及高洁净级别设施的巨额投入。例如，一款CAR-T产品需经过10多个专业工程师的手工步骤，而同时仅高级别的洁净室建设成本就占总支出的18%。 所以CGT产品昂贵的价格背后，是其复杂的成本结构：生产过程高度依赖人工数量和熟练程度；供应链与设施投入巨大，B级洁净室建设、冷链运输、质控环节等推高固定成本；同时，支付体系尚未成熟，商业保险覆盖率低，医保纳入难度大，导致患者自付压力沉重。 细胞治疗生产仍然处于人工、开放的操作 经过十多年的发展，最先进的细胞与基因治疗，仍然是制备工程师穿着防护服坐在生物安全柜旁边，手伸进生物安全柜里面开展很多开口操作。这就带来了高额的固定投资和维护成本，以及高洁净级别的厂房设施建设和大量高素质的制备工程师团队的人力成本。 更重要的是，完全依赖手工制备细胞存在人工操作的“经验陷阱”与CGT产业化困局。因此，我们不禁要问，当CGT产品生产工艺停留在“经验驱动”阶段，我们要如何才能跨越从实验室的手工艺术到大规模生产的工业科学。 从技术哲学的视角来看，当前人工生产工艺面临三种结构性的矛盾。 一，工艺表征的“最小化困境” 现有手工操作仅满足“可接受”标准，而非“可重复、可放大”的工业化生产要求，依赖操作者个体经验的工艺，本质上是一种“黑箱系统”——我们知其然，却难以知其所以然。 二，数据积累的“不可重叠性” 不同批次间的“误差”或“经验”无法通过统计学方法叠加分析。这导致两个严重后果：一是历史生产数据难以转化为工艺知识，产生常见的知识鸿沟（Knowledge Gap）；二是质量偏差呈现非线性累积效应，以CAR-T生产为例，人工操作的不合格率是自动化产线的3.2倍。 三，人力资源的“规模悖论” CGT产业正陷入“工程师供给不足→依赖个体熟练度→工艺稳定性差→进一步扩大人力需求”的恶性循环。数据显示，我国CGT企业工程师离职率高达23%，远高于生物药行业离职率平均水平（12%）。 当前，CGT产业存在产能扩展误区，许多企业试图通过扩建厂房或增加工程师人数解决产能问题，结果却陷入恶性循环：固定成本飙升，工程师短缺加剧，工艺数据依旧零散。这种“治标不治本”的策略，恰恰暴露了传统模式的局限性。 […]