导语：2021年5月20日，中国工程院院刊《Engineering》主编、中国工程院院士、国家制造强国建设战略咨询委员会主任周济，在天津召开的第五届世界智能大会上，发表了题为《智能制造是第四次工业革命的核心技术》的主题演讲。本届大会主题为“智能新时代：赋能新发展、智构新格局”，全景展现了目前我国人工智能和智能制造领域的创新成果。本文为周济主编发言实录。 热烈祝贺“第五届世界智能大会”的召开，很荣幸在这里做发言，发言的题目是《智能制造是第四次工业革命的核心技术》。 一、智能制造是推进制造强国战略的主要技术路线         进入新时代，国家确定并全力推进制造强国战略，加快建设制造强国，加快发展先进制造业成为我国的国家战略。推进制造强国战略走一条什么样的技术路线，习近平总书记指示，要以智能制造为主攻方向，推动产业技术变革和优化升级，推动制造业产业模式和企业形态根本性转变，以鼎新带动革故，以增量带动存量，促进我国产业迈向全球价值链中高端。 新一轮科技革命和产业变革与我国加快转变经济发展方式形成了历史性交汇，智能制造是主要的交汇点，新一代人工智能技术与先进制造技术深度融合所形成的新一代智能制造技术成为了新一轮工业革命的核心技术，成为了第四次的工业革命的核心驱动力。 智能制造是一个大概念，大系统。智能制造是先进制造技术与新一代信息技术的深度融合，贯穿于产品、制造、服务全生命周期的整个环节以及相应系统的优化集成，实现制造的数字化、网络化、智能化，不断的提升企业产品质量、效益和制造的水平。 智能制造系统主要是由智能产品、智能生产和智能服务三大功能系统以及智能制造云和工业互连网络两大支撑系统集成而成的。智能制造是贯穿产品全生命周期的一个大的创新系统，同时智能制造也是一个不断演进的大系统，他包含了智能制造三个基本范式，也就是数字化制造，第一代智能制造；数字化网络制造或者是互联网+制造是第二代智能制造，第三代智能制造也就是数字化、网络化、智能化制造，我们也称之为新一代智能制造。我国必须充分的发挥后发优势，实行并联式的发展方式，也就是要数字化、网络化、智能化并行推进，融合发展的技术方针。 二、智能制造是第四次工业革命的核心技术         我们回顾一下，制造系统的发展历史，制造系统发展的第一个阶段是传统的制造和人物理系统，历史上人类不断的发明创造各种不同的机械，这种由人和机器所组成的制造系统大量的替代人的体力劳动，大大的提高制造的质量和效率，社会生产力得以极大的提高。 这些制造系统是由两部分组成的，人和物理系统也就是机器，两大部分组成，因此称之为人物理系统，制造系统它的第一个阶段是传统的，物理系统是这个系统的主体，而人是这个系统的主宰和主导。 制造系统发展第二个阶段进入了数字化制造的阶段，这时候系统发展成为人、信息、物理系统，数字化制造，我们说是智能制造的第一种基本范式，也可以称之为第一代智能制造。 在这个过程中，与传统的制造系统相比，数字化制造系统本质的变化是在人和物理系统之间增加了一个信息系统，从原来的人、物理二元系统进化成了人、信息、物理三元系统，这有巨大的优越性。 再进一步发展，制造系统发展的第三阶段就是数字化的系统，数字化、网络化制造的第二个基本形式就是互联网+制造，即第二代智能制造，最大的变化在于信息技术，互联网和云平台成为了信息技术的重要组成部分，互联网+制造实质上就解决了连接这样一个重大的问题。 第三个阶段，就是进入了数字化、网络化、智能化制造阶段，进入新世纪以来，互联网、云计算、大数据这些信息技术日新月异、飞速发展，并且极其迅速地转化为现实生产力，形成了群体性的跨越，这些历史性的技术进步集中汇聚在了新一代人工智能的战略性突破，新一代人工智能已经成为新一轮科技革命的核心技术，充分认识到新一代人工智能技术的发展，将深刻地改变人类社会生活、改变世界，我们国家制定了新一代人工智能的发展规划。 新一代人工智能技术与先进制造技术的深度融合，就形成了新一代的智能制造技术。它是智能制造的第三种基本范式，本质是人工智能+互联网+数字化制造，它的最大变化是在我们系统当中增加了认知和学习的部分，因此我们的制造系统具备了认知和学习的能力，因此形成了真正意义上的人工智能。 最大的变化是在人和信息系统的关系上发生了根本性变化，用中国人的成语来说，就是从“授之以鱼”变成了“授之以渔”，发生了根本性的变化。 纵观历史，每一次工业革命都是共性赋能技术和制造技术的深度融合，都有一种革命性的、共性的赋能技术，它能够赋能制造技术，和制造技术深度融合形成了新的工业技术，成为这次工业革命的核心技术。 前面三次工业革命的核心技术，分别是蒸汽机、电机和数字化技术。第四次工业革命的共性赋能技术就是数字化、网络化、自动化技术。数字化、网络化、自动化技术和制造技术的深度融合，又形成了智能制造技术可以推动各行各业、各种各类制造技术的创新升级，引领和推动制造技术革命向纵深发展。 可以看到，第一次工业革命和第二次工业革命，分别是以蒸汽机和电力的发展和应用作为根本动力，极大地提升了生产力，人类社会进入了现代工业社会。 而第三次工业革命是以数字化技术的创新和应用为标志，推动了工业革命的先进发展，新一代智能制造技术的突破和广泛应用，将推动形成这次工业革命新的高潮，引领真正意义上的工业4.0，实现第四次工业革命。 三、抓住机遇，乘势而上，实现中国制造业的跨越发展         习近平总书记指出，现在我们迎来了世界新一轮科技革命和产业变革，与我国转变发展方式历史性交汇期，我们既面临着千载难逢的历史机遇，又面临着差距拉大的严峻挑战，我们要充分认识到新的历史交汇期可能同频共振，有的历史交汇期也可能是擦肩而过，所以新一轮工业革命对中国来说是极大的挑战，同时也是极大的机遇。 今后15年，正是智能制造这个新一轮工业革命的核心技术发展的关键时期，中国制造业必须要抓住这一千载难逢的历史机遇，集中优势力量打一场战略决战，实现战略性的历史跨越，推动中国制造业由大变强，进入世界产业链的中高端，实现中国制造业跨越发展，谢谢大家！

国家发展改革委关于推广借鉴深圳经济特区创新举措和经验做法的通知 发改地区〔2021〕1072号 各省、自治区、直辖市及计划单列市发展改革委，经济特区发展改革委（局）： 1980年8月，党和国家批准设立深圳经济特区。40多年来，深圳经济特区坚持解放思想、与时俱进，改革不停顿、开放不止步，在体制机制改革中发挥了“试验田”作用，在对外开放中发挥了重要“窗口”作用，成为全国改革开放的旗帜和标杆。为深入贯彻落实习近平总书记在深圳经济特区建立40周年庆祝大会上的重要讲话精神，更好发挥深圳经济特区在改革开放新征程中的引领示范作用，我们在总结深圳经济特区已复制推广经验的基础上，进一步梳理形成了党的十八大以来深圳经济特区创新举措和经验做法。现就有关事项通知如下： 一、本次推广的有关创新举措和经验做法共5方面47条，主要包括建立“基础研究+技术攻关+成果产业化+科技金融＋人才支撑”全过程创新生态链、建立健全促进实体经济高质量发展的体制机制、构建以规则机制衔接为重点的制度型开放新格局、创新优质均衡的公共服务供给体制、创新推动城市治理体系和治理能力现代化等，鼓励各地结合实际学习借鉴。 二、各地和各经济特区发展改革部门要坚持以习近平新时代中国特色社会主义思想为指导，全面贯彻党的十九大和十九届二中、三中、四中、五中全会精神，把学习借鉴深圳经济特区创新举措和经验做法与自身发展实际结合起来，进一步解放思想、大胆探索，坚持创新驱动发展、加快发展现代产业体系，坚持全面深化改革、实行高水平对外开放，坚持以人民为中心、不断增进人民福祉，力争在此基础上形成一批更具普遍性、体现各地特点的创新做法，为推动实现高质量发展、全面建设社会主义现代化强国作出积极贡献。 三、深圳经济特区要积极主动作为，进一步发挥引领示范作用，协助支持各地做好推广借鉴相关工作。国家发展改革委将加强统筹协调服务，适时总结有关进展成效，重大事项及时向党中央、国务院报告。 附件：深圳经济特区创新举措和经验做法清单 国家发展改革委 2021年7月21日

作者：刘沐芸 来源：国地 “ 摘要：在人类主导的社会中， 人的活动空间和范围不断增加， 所处环境更加复杂，可能也为一些原本 “人畜无害” 的病原菌 “创造” 了宿主迁移的机会，受 “进化压力” 的驱使，这些病原菌为了生存，必须寻找新的寄生环境和宿主。仍在全球肆虐的 SARS－CoV－2可能是大自然给我们的 一个提示，是时候重新思考人与自然的关系了。 关键词：Covid-19；新发病防控；人与自然的关系 ” Covid-19之前，我们谁都无法想象，会有一个事件对我们的工作、生活、社交产生如此深远的影响，不仅重塑了我们的工作形态，也重塑了我们的社会关系，重塑了我们对“人与自然”关系的思考与认识，共生与和谐。 突发的Covid-19大流行，让我们重新认识了大自然的力量，一种未知的病毒经由自然潜入人类生活的社区，然后迅速扩散至全世界，截止2021年1月，感染人数仍在不断攀升。Covid-19发生以来，我们都致力于找到病毒的源头，但在寻找源头的同时，我们也应该思考我们与自然的关系，以及我们与自然该如何共处。 因为，每一次新发病毒及其导致的传染病，其实都反映了复杂生态系统中，人、动物、病菌和环境之间的平衡被破坏后重新平衡的一个动态调节过程。在人类发展历史中，大流行病并不只有这一次，从人类结束游牧的狩猎生活进入定居的农耕生活开始，人类生活方式的转变就标志着人类与自然之间的关系开始了系统、广泛的改变。 自公元前430年的雅典瘟疫开始，人类历史上总计发生了17次大流行病，几乎每次大流行的背后都有人类行为变化的印迹。驯养家禽、家畜后出现的动物源性传染病，比如天花、恶性疟疾、麻疹、肺鼠疫等，这些新发的传染病反过来给人类社会带来灾难性影响。 541年的贾斯丁瘟疫和1348年的黑死病带来的死亡是历史性的。1918年的流感大流行造成的死亡人数超过5000万，1981年出现的艾滋病至少导致3700万人的死亡。后续还发生了2009年的禽流感、2014年的基孔肯雅病、2015年的寨卡病毒，以及2014年出现并一直延续至今的埃博拉病毒等。因为人类行为的改变有意、无意间改变了病毒或病原菌赖以生存的寄生环境，促使病原菌发生宿主迁移（Host-switching），这就需要病原菌自身发生一些基因序列的改变以便能适应新的宿主。近20年内出现的几次冠状病毒流行病较为典型地体现了这一特征。 冠状病毒一直存在于自然界，包括2002-2003年的SARS-CoV，2012年的MERS-Cov， 2019年底出现至今并引发COVID-19大流行的SARS-Cov-2，迄今为止引发了3次传染病流行。相同的是，病毒都是经由中间宿主跳跃到人类；不同的是，前两种都是在出现症状后才有传染性，而后者具有无症状传染的特征。这是否也是一种病毒为了适应新宿主而产生的进化呢？是否从另一种角度表明，多重、复杂的环境变化使人类社会已进入大流行时代？ 从历史上出现的新发传染病，或已知传染病的复发，我们可以发现一些特征和规律，也能从某种程度上理解，为什么我们总是无法有效的防控传染病的发生。许多传染病的发生与人类的行为、活动以及这些行为和活动与自然间的互动有关。比如，1997年发生的H5N1禽流感，2002-2003年的SARS，2013年的H7N9型禽流感和现在仍在流行的COVID-19，均是首先出现在“湿性”市场，表明人类的行为可能是新发疾病的关键性因素。当人类在其主导社会中，在自然界的活动空间和范围不断增加、所处环境更加复杂的同时，也可能也为一些原本“人畜无害”的病原菌“创造”了宿主迁移的机会，受到“进化压力”的驱使，这些病原菌为了生存必须寻找新的寄生环境和宿主。现在，仍在全球肆虐的SARS-CoV-2可能是大自然给我们的一个提示，是时候重新思考人与自然的关系了。因为，机会性的宿主迁移机制下，防控疫情的焦点不应局限在对病原菌和疫苗的研究，还应包括我们人类行为的改变。 只是，我们能为此做出改变吗？ ————未完待续———— 参考文献 [1] Allen, T., Murray, K.A., Zambrana-Torrelio, C., Morse, S.S., Rondinini, C., Di Marco, M., […]

作者：刘沐芸    来源：国地 “ 摘要：COVID-19疫情爆发之前，西方的临床医疗体系一直为世人所称道，以患者为中心的现代医疗体系，围绕着患者临床需求进行资源配置，实现患者的最佳治疗效果。但在疫情大流行时，可能以社区为中心的基层医疗体系应对起来更为高效。 关键词：疫情；精准医学；预防医学和公共卫生 ” COVID-19在意大利爆发后，过多患者涌入医院导致医疗系统的“崩溃”，出现恶性循环，致使死亡人数急剧攀升。面对突发疫情，处于一线的医生发出疑问，我们是否需要重新思考医疗体系和临床医学的发展走向——重视家庭医生、大众医疗以及公共卫生体系的建设，而非只关注“以病人为核心”的医疗体系建设。 COVID-19疫情爆发之前，西方的临床医疗体系一直为世人所称道，以患者为中心的现代医疗体系，围绕着患者临床需求进行资源配置，实现患者的最佳治疗效果。但在疫情大流行时，可能以社区为中心的基层医疗体系应对起来更为高效。 近年来，随着生命科学研究深入，我们对生命和疾病的理解和认识也不断下沉到更细分的领域，分子遗传学和组学的发展推动着临床医学诊疗进入精准医学领域。精准医学结合了生物学、组学和临床表型等研究领域，进而将临床疾病在分子、组学水平进行细分，为每一个细分领域里很少的患者定制治疗方案。也可以将精准医学通俗的理解为，在正确的时间，给予正确的患者实施正确的治疗方案。 如若不是此次COVID-19疫情的集中爆发，我们几乎要遗忘了，还有一门注重更多人健康(population-based)与疾病预防干预的人口健康医学，又称为公共卫生医学的学科。那究竟哪一种对我们的健康促进更有益呢？ 精准医学的流行始于2015年奥巴马以国情咨文形式宣布的“国家精准医学计划”，此后便获得全世界的重视。我国自此也建立了不少精准医学中心。但是，即便时不时有精准医学领域“重大突破”被宣布，这些突破到目前对大众健康的真实益处还难以定论。 而公共卫生的进步对大众健康的促进却是显而易见的，比如1900-1950年间，随着清洁水与安全有营养的食品的普及、感染性疾病的防控、戒烟运动等公共卫生措施的实施，人类平均寿命延长了20年。生物医药的进步又将人类寿命延长了10年，比如更好的诊疗工具、新药研发等为心血管疾病和癌症提供了更好的诊疗方法等。 人类基因组计划的成功实施促进了精准医学的发展，同时深化了人们对生命在分子遗传学和组学水平上的理解。人类基因组计划是由政府出资30亿美元，旨在从分子遗传学水平上解读生命奥秘的科学探索工程。该计划由来自不同国家从事基因组学研究的单位和个人参与，并且首次在生命科学领域采用了大科学的组织形式。 2000年，人类基因组计划完成，标志着基因科学将为临床疾病带来从诊断到治疗的革命性创新。后来证实，也确实如此。从国际基因组学领域的进展来看，从资源投入到研究、培训、技术发展以及实施进度等，均取得进展。分子遗传学领域研究成果的转化应用，也不断挑战传统的医疗体系，并极力推动现有医疗体系重新配置资源以适应新的发展需求。将精准医疗作为基础而形成的以病人为中心的临床医疗体系，是否需要进一步评估？如何平衡精准医学和大众医学（Population-based Medicine）的发展？ 美国NIH2020年近一半的预算都投入到与组学相关的研究中，但投入到预防与公共卫生领域的预算却少的可怜。这次，COVID-19的暴发是否能使该情况有所改善呢？ 研究数据表明，自1968年以来心血管疾病的死亡率下降，自1990年以来癌症的死亡率下降，均是受益于公共卫生和预防医学的发展进步。当然，不可否认，组学的发展开启了一个新的前沿领域，但机会成本也是巨大的，尤其是临床医学发展范式一味地受其影响偏离了公共卫生和社区医疗。此次意大利疫情期间，整体医疗体系的应对崩溃就反映出这种偏离带来的后果：面对大量的患者突然涌入医院，临床医护团队从理念、应对处理流程到同时应对多个重症患者的有序处理等方面都表现出应接不暇和应对不足。 其实，不论是平日的疾病诊疗，还是疫情暴发期的临床救治，分层分级的预防医学和公共卫生都不可缺少。可以将分子遗传学和组学等科学发现与研究成果用于疫情防控和公共卫生的建设与能力提升中，比如此次疫情期间，迅速开发出核酸检测试剂、成功研发疫苗以及追踪病毒突变等，均得益于人类基因组计划开展以来的突飞猛进的组学技术和不断迭代的测序工具。但整体的临床医疗体系，似乎不应仅仅包含精准医学。 ————未完待续———— 参考文献 [1]《Ten Great Public Health Achievements — United States,1900-1999》［DB/OL］，The Morbidity and Mortality Weekly Report，April […]

作者：刘沐芸    来源：国地 “ 摘要：从过去近20年学术期刊报导的这些先进个体化治疗临床研究，及不同国家对这些先进治疗方法基金资助的跟踪来看，细胞治疗进展非常快，稳居各个国家的支持政策优先序列。但从现状来看，至今并没有形成一个以细胞治疗为核心的新兴产业。也没有出现一个“Game-changer”的“重磅炸弹”。主要原因在于个体化细胞治疗的“高动态性、高复杂性、个体化”等特征使其无法共享已成形的生物医药产业设施与审评审批体系，需要构建新的基于细胞治疗特性的产业设施和审评审批体系，加速新兴细胞产业的形成。 关键词：个体化细胞治疗产品；智能制造 ” 面对个体化细胞治疗、基因治疗和其他一些先进的治疗方法，我们要如何评价这些新一代个体化细胞治疗方法的真实进展呢？ 从过去近20年学术期刊报导的先进的个体化治疗临床研究，及不同国家对这些先进治疗方法基金资助的跟踪来看，细胞治疗进展非常快，稳居各个国家的支持政策优先序列。但为何迟迟没有“重磅炸弹”出现呢？ 因为，要真正评价哪些人以及有多少人从细胞治疗研究进展中获得益处，可能不能只看发表的文章数量和国家基金支持的力度，而要看这些国家基金支持的项目和发表文章的研究结果有没有推动形成一个新的商业体系或者产业体系。支持政策的优先序列，只能反应政策制定者的良好愿望，要实现良好的结果中间还隔着一系列的策略、方法和路径。 从这方面来看，个体化细胞治疗的真实进展可能还不算成功，目前只能归为科学研究上的成功，离产业的成果还有很大的差距。因为，细胞治疗至今还没有形成一个以个体化细胞治疗商品化与普及化为特征的新产业。只有形成了一个新产业，或者说以工业化的形式批量实现个体化治疗服务，并有配套的产业链上下游，面向未被满足的临床需求，实现病有良医，建设一个新的高质量现代化产业体系，才是一项研究成果实现了其改变临床现状的产业化过程。 可能乍一看，“批量生产个体化细胞产品”会显得有些矛盾，但其实细想之后，并没有矛盾，因为任何一项研究成果想成为改变世界的商品，都需要工程化的思路（Engineering Principles），应用工业化的方法(Industrialization)，将研究成果“固化”为稳定、标准、持续供应的产品，也就是前面讲的“批量生产个体化细胞产品”（Mass Customization）。 例如，世界著名的CAR-T疗法，虽然具有突破性疗效，但却因生产困难，无法标准化、规模化，交付链条繁琐，缺乏可持续性，也因此价格昂贵，不具备广泛的可及性。所以，我们需要构建一个可以支持个体化细胞治疗批量定制、稳定交付的配套的产业新基建和产品交付体系。 美国食品药品监督管理局预计，2025年后，每年会批复10-20个先进细胞治疗产品。我国对此没有明确的承诺，但目前我国正在进行中的细胞治疗IND也有近30个，未来还会不断有新的细胞治疗产品提交IND申请。据美国再生医学产业联盟的年度报告，目前全世界有1000多项细胞产品IND临床研究在进行中，有60000多名不同适应症的患者参与这些临床研究。我们可以设想，如果没有配套的产业新基建施以工业化手段，简化生产，优化交付并降低成本，这些注册临床研究项目能否顺利开展可能都是一个问题。 因此，国际上一些大的生物科技公司和药厂也开始关注细胞治疗、基因治疗等一些先进治疗方法，虽然数量还不太多，但这些具有成功产业经验的大药厂、大生物公司的行为却具有一致性，就是从细胞治疗、基因治疗等个体化疗法所需要的基础设施如通用型的GMP厂房、避免批次混淆的管理系统等开始，这也应验了那句老话——“英雄所见略同”。他们看到，这些个体化细胞治疗研究成果的产品化需要配套新一代的产业体系，甚至是标签管理等，才能实现个体化细胞治疗产品的批量、标准、持续地稳定交付。 2019年11月，美国政府制定了《面向2030国家先进细胞制造路线图》，以实现“大规模、低成本、可重复、高质量”的先进细胞制造为目标，明确指向要“设计、开发大容量、集成在线监测和数据处理的，全自动、一体化、反馈式、可平行制造复杂样本的封闭系统，并集约使用洁净环境”。势要通过颠覆性创新实现“活”细胞产品的常温保存和常温运输（可与“火箭可回收”媲美），以便利配送和使用。 该细胞制造路线图直接将细胞智造列为美国国家安全事务序列，因为如果没有细胞智造支持，对当前医疗体系现状形成颠覆性改变的细胞治疗技术和产品就无法成为人人用得起、用得上的一般性产品，也无法将美国研究的细胞治疗产品像其他生物医药产品那样卖往全世界，继续保持美国在全球生物医药领域的领先性以及美国生物医药企业在国际的领导地位。 也有细胞公司与行业细分领域的专业小能手联合打造稳定的个体化细胞治疗产品生产交付体系，比如北科生物与赛动智造联合开发的细胞智造无人生产线（提前实现“美国细胞制造路线图2030年发展目标”），搭载有细胞制备管理系统等工业软件，配置温控运输、追溯管理系统和质量查询系统，建立可以支撑个体化小治疗产品全生命周期追溯的软件系统，以帮助细胞公司实现细胞治疗产品的全球生产和稳定交付。 美国国家规划和行业“大佬”的动作表明了细胞治疗的行业风向标，通过培育和联合行业小能手共同布局新的产业设施，打通具有突破性疗效的细胞治疗商品化过程中所必须的智造、物流、运输等关键环节，确保细胞治疗研究成果成功转化，对这些先进细胞治疗产品具有稳定、持续的可及性需求。因为，新的研究成果如果没有新设施配套就无法推动新医疗体系范式变革的完成，而新的产业设施不仅是硬设施的投资建设或软体系的积淀，更是工程化创新、跨专业集成创新以及颠覆性创新等的创造应用，从而在根本上实现“活”细胞产品的质量稳定、安全有效、成本可控。 联合具有突破性研究思路、具有不同专业能力的行业“破坏者”共同构建一个“鲇鱼”式的创新联合体，驱动行业变革，会是一个高效的实施路径，政府或大药厂提供硬资源，行业小能手实施“破坏性”创新，优势互补而又精简高效。不是说大药厂和大公司无法实施行业小能手的行为，只是需要时间和反复的试错，但是大公司赖以生存的运行体系在根本上与颠覆性创新所需要的“灵巧、弹性和快速”机制相悖，而对这些成功的行业“大佬”来说时间是最宝贵的资源。 因此，地方部署发展新兴产业，打造新产业设施，建立完善的硬设施，并着重培育行业小能手，组织、聚集发展将是一个高效的实施路径，主要关注其是否具备承担破坏性创新的知识、队伍和方法路径，而没有必要区分“大”“小”。因为这本身就是一个过去不存在的新领域，成熟大企业的成功是基于已经存在的、人们熟知的、成熟稳定的行业和商业模式，但这些成功经验和模式未必能复制到一个过去不存在的新兴行业。 掌握一项专业技能或创新成果开启一个新的细分领域是“小”的创业型公司天生的基因和驱动力，因为若没有过硬的专业成果，就不会有其创业这个具体的行为。因此，在建设新产业设施时需要配套新的决策体系，惯性地选择有实力的大公司未来可能面临专业缺乏的不确定性，附带成本也会更高。大洋彼岸的创新型小公司SpaceX和老牌巨无霸波音公司同台竞技NASA“不可能任务”的比赛，就是一个很好的例子。在“火箭可回收”这一全新细分领域，波音完全没有知识和经验的积累，相对一个因此而生的SpaceX，波音毫无优势可言。 深圳一个案例也是很好的说明，这里不涉及招标遴选的具体过程以及过程的合法性，只从一个旁观者、从决策惯性的角度谈谈如何选择合作伙伴。负责项目部门在选择环评单位时，不管从哪一个维度，比如主要领导的决策风险、决策外部性、决策可信度等，选择一个具有国家名头的大院大所都是一个优化选项，或者至少是一个不会引发议论的决策。但没想到的是，一个国家级的环评院所竟然出具一份抄袭的环评报告并进行了公示。可见，对有国家名头的大院大所的惯性思维导致人们对报告内容的实质性审查有所松懈，从而使明显有抄袭痕迹的报告却进行了公示，然后又被撤回的事情。更高的成本由此产生。 回到产业新基建搭建，在新产业体系构建中，我们要规避这种决策惯性，减少对存量产业中“大”的惯性依赖。我们需要选择那些具备新产业发展核心能力的专业创业型公司合作，比如能够实现细胞质量及时检测的细胞质量检测机构，能够实现批量细胞智造自动化生产的创业公司等。据美国先进细胞智造报告测算，“端到端”细胞智造无人生产线的投产应用将在极大提高细胞治疗和基因治疗等先进治疗产品质量、保障患者安全的同时，降低直接成本20%-30%。 这些成果却都被“小”的创业公司掌握，但谁又知道那些今天的“小”公司不会是下一代的大公司、大企业呢？特斯拉刚成立时，谁能想到其今天的市值远超“奔驰、宝马、大众”市值的总和呢？ 让熟知存量产业的大众理解新技术、新成果、新产业和新公司是创业者的职责之一。还得让临床应用这些先进细胞治疗产品的医护团队理解，细胞治疗如何发挥作用，如何开具处方，如何在需要的时间内交付使用等等具体的细节和流程。因为个体化细胞治疗产品无法像其他成药那样在医院的药房随时“等待”医生的处方。 因此，建设一个支持细胞治疗、基因治疗等先进治疗产品的产业设施和体系，将技术提供方、医院、物流、患者等联通起来非常必要，智能化、数字化、自动化将是趋势。 目前，越来越多的肿瘤、罕见病等重大疾病的患者通过细胞治疗、基因治疗等先进疗法改变了命运。但要让每一个有需要的患者都能享受到改变命运的先进治疗产品，我们就需要组织“技术+智造+检测”创新联合体建设配套的产业新基建，通过工业化的路径实现个体化细胞治疗的批量生产，一个新兴产业将由此崛起！ ————未完待续———— 参考文献： [1]https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/statement-fda-commissioner-scott-gottlieb-md-and-peter-marks-md-phd-director-center-biologics [2]https://alliancerm.org/publication/2020-annual-report/ […]

作者：刘沐芸    来源：国地 智能生产赋能行业监管创新 “ 摘要：为了推动“双区”建设，国家药监局在深圳设立药品审评检查大湾区分中心，并予以核定正式人员编制，其主要职能是承担新药注册前的指导，以及上市后的核查，但并没有如预期的那样履行就近审评审批的职能。这反应出新药注册审评审批的重要性、复杂性与责任重大性。新药注册审评审批是药品研发获批上市应用全生命周期中一个特定阶段的职能环节，并不能保障该药获批上市后一直安全有效，因此上市前审批、上市后监查和不定期核查是一个当前通行的行业监管规则，从某种程度上来看，是一种“劳动密集”和“责任重大”的工作。 关键词：刑法修订；生物医药监管；精准医疗；智能制造 ” 一、刑法修正案催生生物医药智能化创新 2020年12月26日通过的《中华人民共和国刑法修正案（十一）》，规定“药品注册造假正式入刑”（细胞产品也属于药品的一种）。但造假入刑可能还不足以大幅降低“造假”或事故概率，因为从历史来看，造假入刑给人的决策影响是“造假被发现的概率”，而没有从根本上让行为人形成“不能造假”的机制。 这是因为当前药厂或细胞生产车间的“手工操作和人工记录生产过程”的运行体系让“过程造假”很难在“重大事故”发生前被发现或被制止。因此，过程造假或有偏差往往是重大事故发生后，在回溯调查中才被爆出或被发现。但都为时已晚，虽然追究了责任，损失甚至重大损失却已经形成。 因此，只有智能、实时、在线的智能生产方式能从根本上减少甚至杜绝“过程造假”，有效地实现此次“刑法修正案”的初衷。因为，智造无人生产线所有的生产记录都自动生成，任何修改都会留痕，并且智能生产能有效预测并纠正偏差。智能生产最差的情形是生产偏差造成浪费，但不会发生偏差产品流向市场（无论是有意还是无意）后导致重大事故的发生，比如“疫苗事件”。 二、当前生物医药生产的创新和智能化程度远远落后于其他行业 早在2004年，美国食品药品监督管理局（FDA）就发过一份研究报告，专门讲到与其他行业相比，甚至是与生物医药行业自身的新药管线创新相比，整体制药工业的生产运营仍处于效率低和成本高的人工操作状态。从生物医药生产运营过程来看，工程设计理念、新的测量方法和控制技术，以及知识管理系统等现代化技术创新在生产中的应用非常有限。由此可见，提升生产效率和提供过程质量保障的智能化、数字化创新是一个还未被意识到且未被满足的巨大市场。 自报告发布到现在，整体生物医药领域的生产创新仍乏善可陈。以至生物医药的审评审批也只是停留在人工审阅、评价生产者提交的书面报告，而不是过程实时审查。因为，一些在其他行业生产中常用的智能技术、内置式质量动态监测、连续批量生产等技术革新没有在生物医药领域发生。一些汽车行业已应用20多年的常见技术如在线过程分析技术（PAT）、控制极限、动态预测等，在药品生产中更是罕见。 甚至，质量源于设计至今在医药行业也还不是主流理念。这是因为生物医药一直依赖的“专利保护、爆量生产、全球配送”组合下的“重磅炸弹”模式仍行之有效，因此驱动整体行业着手生产创新的动力并不强劲。 被称为先进疗法的细胞治疗产品的生产线也处于早期药厂的手工操作、采样送检和人工记录生产过程的状态。生产现状的落后完全无法匹配其非凡的临床疗效，小规模的实验室手工操作更是无法满足临床大量垂危病患的紧迫需求。近年批复上市的细胞治疗、基因治疗产品（如治疗Covid-19的干细胞产品和Zolgensma）都是能为传统医学认为的不治之症提供治愈方案的新药，但具有革命性疗效的细胞产品至今没有一个在临床中重现了过去生物医药行业中常见的“重磅炸弹”效应：惠及全球成千上万的重症患者，上市的当年就获得“百亿”销售额。 这主要是由于当前行业习以为常的手工、静态的生产体系无法满足细胞、基因治疗高复杂性的生产要求。“活”细胞、基因产品从原材料、中间生产到最终产品，一个“活”字，贯穿产品的全生命周期，因此具有高动态性、短效期、温度敏感以及连续质量控制和标记物鉴定繁琐、复杂等特点。于是，过去那一套“百试不爽”的法子不灵了。 三、智能化生产有望将研发申报与审评审批同步，新药审评审批效率提高 临床医疗进入了新的发展阶段，当前医药产业中大行其道的生产规模效应在以个体化或小群体为基本特征的细胞、基因治疗领域失去了应用场景。因此，能适应小批量、多批次、更高质量与动态监测要求的智能生产创新非常迫切。而“活”的细胞、基因治疗产品要重现过去制药工业中的“重磅炸弹”效应，必须以新的思路和视角应对挑战，搭建快速响应性的数字化、自动化交付体系。 回顾生物医药产业发展历程，产业的兴奋点一直都被新药管线的创新所占据，政府基金和资本市场的注意力也都被管线的创新研发给“吸引”。今天资本市场上的生物医药创新故事也基本就是一场管线“接力赛”，用一个又一个的管线消息续写着不同生物医药公司相同的“创新传奇”，但新药研发成果如何能像“芯片”那样高效、快速、稳定地送到病人床边续写“生命传奇”，似乎就不那么能令业界兴奋了。生物医药行业“疾病治疗、促进健康”的初心似乎被管线的“估值”掩盖了，而智能化的生产创新将是统一行业初心与企业价值的有效路径！ 近年来，各地不断有鼓励细胞治疗先行先试的产业政策。而加快审批审批的方法和路径就是增加审评审批的人员数量，或者安排审评审批人员提前介入生产者的研究工作，或是就近设置分中心等依赖资源投入型的措施。因此，新药的研发申报与审评审批仍然是一种串联的状态，而无法形成一种并联状态，整体新药审评审批的效率始终没有达到“改变规则”般的改进。 为了推动“双区”建设，国家药监局在深圳设立药品审评检查大湾区分中心，并核定正式人员编制，其主要职能是承担新药注册前的指导，以及上市后的核查，并没有如预期的那样履行就近审评审批的职能。这反映出新药注册审评审批的重要性、复杂性与责任重大性。新药注册审评审批是药品研发获批上市应用全生命周期中一个特定阶段的职能环节，并不能保障其一直安全有效，因此上市前审批、上市后监查和不定期核查是一个当前通行的行业监管规则，从某种程度上来看，目前还处于一种“劳动密集”和“责任重大”的状态。尽管法规越来越严，但并没有从根本上杜绝“假药”、“劣药”或“造假行为”等。 根本原因在于与生命健康息息相关的生物医药生产仍采用低效的人工生产、静态纠错的模式。与其他行业相比，生物医药行业的生产现状不仅成本高昂，而且效率低下。一项研究表明，生产线的智能化、数字化创新可以节省成本900亿美元，这相当于一年研发八九十个新药的支出，还能真正实现新药审评审批的质量与速度“同步跃升”。 至今，其他行业较为常见的现代工程化流程设计、内置的检测、自动化控制和视觉识别技术等在生物医药生产领域的应用非常有限，更不用提智能制造和柔性生产规划。当前生物医药行业生产管理效率低下，主要是由于其生产过程仍是一种“静态”的过程，依赖人工操作、专注于抽样检测而不是基于生产全过程的动态监测和反馈式学习。 这种“静态”的生产过程导致当前生物医药行业生产体系整体停留在19世纪50年代的“纠错模式”，而不是动态的“持续改进模式”，使得偏差纠正非常复杂、琐碎，无法找到根本原因也就无从改进。这种“静态”的生产体系无法满足细胞产品所需的全生命周期质量回溯这一行业基本要求，更无法使新药注册和审评审批实现并联同步化。 在不同行业中，生产和质量的改进有着一定的通识性，通过对生产过程的全面理解，减少变量从而不断改进。当前关于生产过程的信息较为有限和抽象，比如某一批的生产过程、相关参数和执行的批次记录是通过操作人员严格按照操作规程（SOP）“控制点记录”而来的“有限信息”。因此，当前医药行业整体仍处于“某个控制点符合质量”的状态，还无法通过对生产过程的全面了解来建立一个“自学习持续改进质量”的智能生产系统，从而确保药品全生命周期的安全有效。 在生物医药生产中，普遍存在一个“共识”：当前的生产过程和制药配方是一种“艺术”，而不是一门“科学”。也就是说，药品生产质量的结果如同艺术呈现那样，相当依赖“艺术家”的熟练程度和个人禀赋，质量非常不稳定、一致性非常差。很少有人会认为，制药过程能像芯片生产那样，将每个操作规程和步骤进行工程化分解和数字化传递，形成可以自学习的执行指令，保障每一批产品的质量都具有一致性，这样终端用户或临床患者不必赌运气就可以获得质量好的产品。就像通过数字化技术，我们随意打开唱片机，就能欣赏到大师级的作品。 四、智能化、数字化、实时在线智能生产是根本解决方案 智能化、数字化、实时在线智造生产线是根本解决方案，这革新了审评审批的方法并有效延伸审评审批的半径和链条，不仅保障了审评审批阶段的安全有效，并能延续审评审批阶段的安全有效，实现药品全生命周期的质量一致性。 细胞产业的行业翘楚北科生物与赛动智造联合领跑细胞产业变革，赛动智造为北科生物提供了“一键启动”细胞智造无人生产线（CellAuto-StemCell Platform），“按下”我国细胞生产智能化、数字化的转型键。 CellAuto-StemCell Platform搭建的智能、无人细胞智造生产线提升了北科生物产品产量并保障批间质量一致性，实时生成过程数据、生产报表，同步上传监管部门，并能与患者病史和临床疗效数据的结合，对细胞生产数据、患者数据和疾病特征信息汇聚分析，审查人员可以实时地了解和预知工艺全流程，实现研发、注册审评审批、生产监察的同步化，并在过程中形成生产端与临床端的闭环分析，在实践中改进、优化，让生物医药行业中的“变更”这一“繁琐的再申报审批”更为高效，并能节省当前行业中发生“变更”时需要投入的大量时间与资金。具体为： […]

今年2月9日，国家卫健委对十三届全国人大三次会议第4371号建议的答复函中再次强调了对干细胞、免疫细胞等研究、转化和产业发展的鼓励和支持。 2019至今短短3年，从细胞治疗首次进入产业结构调整指导目录，到干细胞应用于新冠治疗等临床前沿医疗技术研究，再到今年海南、浙江、云南、天津、北京、上海等省、直辖市紧锣密鼓的出台细胞治疗相关政策，持续推动着细胞产业的快速发展。 我国的生物医药产业主要集中分布在长三角、京津冀和珠三角三大区域。各区域对政策的落地、转化和发展各有异同，本文将以这三大区域的代表城市进行深入分析。 一、长三角区域 长三角以上海为代表。5月19日上海市药监局对市十五届人大五次会议第0255号代表建议进行答复，再次明确了支持干细胞临床研究工作，持续推进干细胞临床研究机构备案和项目备案工作。同日政府办公厅发布《关于促进本市生物医药产业高质量发展的若干意见》，表明上海市政府对细胞产业的高度重视。 7月5日上海市人民政府办公厅关于印发《上海市先进制造业发展“十四五”规划》。 上海目前已成为全国最优质的医疗资源、最具创新活力的细胞产业集聚区。经国家审核备案通过了12家干细胞临床研究机构和18个干细胞临床研究项目，通过项目数位居全国首位，通过机构数位居全国第三。目前，上海市已有多家生物医药企业研发的干细胞治疗药物进入临床试验阶段。数个CAR-T细胞治疗产品也已进入上市申报阶段，有望在年内获批，将成为同类药物中全国首先获批上市的产品，体现了上海生物医药研发高地的优越性和领先地位。 上海市药品监督管理局加强与国家药品监管部门以及本市相关委办局的衔接，主动为研发机构和企业提供政策和技术指导服务，通过主动对接、提前介入、专业指导、全程服务，促进细胞治疗产品尽快上市，同时加强对药物临床试验机构的监管，推动本市细胞治疗产业的发展和壮大。 药品审评检查长三角分中心自去年12月22日挂牌并已开展业务工作。现以开展一般性技术问题咨询、药品上市后变更相关指导原则培训等多项业务，为区域医药企业服务，并更好地保障药品质量安全，有望进一步推进上海地区药品医疗器械成果转化、产业聚集和创新发展。 同时上海也面临着以下问题： 1）需要在细胞药品临床应用端的诊疗规范、企业与医院相应的权责归属、细胞治疗的收费和细胞产品的冷链运输等方面建立监管准则； 2）解决在干细胞临床研究转化中，技术路径与产品路径界限不清晰等问题； 3）干细胞临床研究备案过程中存在第三方质检报告等待时间过长、基因治疗领域缺乏明确的临床研究管理办法和技术指导原则等问题。 上海拟向以下3个方面继续发展： 1）建立“研发+临床+制造+应用”全产业链政策支持体系，完善“1+5+X”生物医药产业基地新布局，实施产业高质量发展重大工程； 2）优先支持自体、最小操作、对尚无有效治疗手段且临床证明有效的产品进行技术转化，有效推动干细胞医疗技术的临床应用在上海先行先试； 3）推广合同研发生产组织等新模式。鼓励通过合同生产组织（CMO）或合同研发生产组织（CDMO）方式，委托开展新药研发生产活动。 二、京津冀地区 京津冀是最早以北京为重心，天津及河北协同发展一体化地区。北京作为中国的政治中心，以其地理位置和对政策敏锐度，有关政策发布迅速，早在3月18日北京市卫健委已发布《2021年北京市卫生健康科教工作要点》。 7月8日北京市人民政府发布了关于印发《北京加快医药健康协同创新行动计划（2021-2023年）》的通知。 如前所述，其地理优势使得该地区的相关支持政策力度最大。北京有较多的优秀医疗机构，较其他两个区城相比，政府审批审评流程规范化更强，企业与机构的合作更密切，一体化也较为完整。 但因资源大多集中在北京，天津和河北相对出现了部分资源分配不均匀，抑制两地的发展；以药品申报为目的的I/II期临床试验所需的床位相对匮乏、供不应求。 7月19日北京药品监督管理局出台的《京津冀药物临床试验机构日常监督检查标准》中的观点可为后续发展提供新的思路： 1）需统一监督检查标准，逐步构建三地药物临床试验监管领域协同发展；合力推动整体水平提升，促进优势互补，发挥区域性合作示范效应； 2）加强监管能力建设，持续提升业务能力水平； 3）强化区域协作，首次统一实施区域性的日常监督检查标准，探索新模式，促进区域协同发展； 4）严格质量管理，强化机构主体责任。 三、珠三角地区 珠三角地区中深圳的生物医药产业起步早，增长快。2005年就被国家发改委认定为首批国家生物医药产业基地。2018年，深圳市生物医药产业增加值增速达22.3%，居七大战略新兴产业之首。2019年，深圳在生物医药领域组建创新载体超过300家。全年生物医药产业实现增加值337.81亿元，增长13.3%。 6月8日深圳市南山区人民政府办公室发布关于印发《南山区促进生物医药产业领航发展实施方案（2021-2025年）》通知。 次月28日深圳市人大常委会主任骆文智主持召开市七届人大常委会第二次会议对《深圳经济特区细胞和基因产业促进条例》新兴领域立法首次提请审议。 《促进条例》为全国细胞和基因产业的首次立法，政策落地执行快，但同北京、上海等城市相比，深圳市的企业规模及产值明显偏小，产业发展链仍存在短板和缺失： […]